陳維華 田玲蓉 席禎

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B virus, CHB)是我國常見病,隨著病情進(jìn)展會造成肝功能失代償,進(jìn)而誘發(fā)肝硬化,嚴(yán)重者可進(jìn)展為終末期肝病[1]。慢性乙型肝炎患者抗病毒治療是關(guān)鍵,能最大限度地長期抑制HBV復(fù)制,延緩和減少肝衰竭、肝硬化失代償、HCC及其他并發(fā)癥的發(fā)生。改善患者生命質(zhì)量,延長其生存時間是我們的治療目標(biāo)[2-3]。但部分慢性乙型肝炎患者雖然經(jīng)長期抗病毒治療,但病情仍進(jìn)展惡化,甚至發(fā)生終末期肝病。本研究系統(tǒng)觀察了92例CHB患者長期抗病毒的治療過程,旨在揭示真實世界CHB患者抗病毒的治療情況,探討抗病毒治療之外影響病情進(jìn)展的因素。

資料與方法

一、臨床資料

系統(tǒng)追蹤了2006年10月—2021年10月在宜昌市夷陵醫(yī)院長期隨訪的接受抗病毒治療的CHB患者92例,其中男70例,女22例。觀察開始的年齡為18～72歲,平均(46.04±3.08)歲,中位數(shù)年齡45歲;觀察結(jié)束的年齡為年齡31～80歲,平均(56.42±4.18)歲,中位數(shù)年齡56歲;抗病毒治療隨訪時間5～16年,中位隨訪時間9年;根據(jù)患者的血清HBV DNA、ALT水平及肝臟疾病嚴(yán)重程度啟用不同的抗病毒治療方案,并根據(jù)耐藥情況調(diào)整抗病毒治療方案。起始抗病毒治療時CHB 34例,肝硬化1期21例,肝硬化2期8例,肝硬化3期12例,肝硬化4期17例,肝硬化5期0例;終止觀察時CHB 16例,肝硬化1期22例,肝硬化2期9例,肝硬化3期10例,肝硬化4期9例,肝硬化5期26例,死亡4例;

二、入組標(biāo)準(zhǔn)

CHB炎診斷符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》標(biāo)準(zhǔn)[4];肝硬化診斷符合《肝硬化診治指南》標(biāo)準(zhǔn)[5],為準(zhǔn)確預(yù)測肝硬化患者的疾病進(jìn)展、死亡風(fēng)險和治療效果,根據(jù)國外研究將肝硬化分為五期:代償期(1、2期)和失代償期(3、4、5期)[6-7]。

三、排除標(biāo)準(zhǔn)

伴自身免疫性缺陷疾病者;伴其他器官腫瘤;同時合并其他如HCV、HIV、血吸蟲、梅毒等感染者;由乙醇、藥物等誘發(fā)的肝硬化;除肝病外其他原因?qū)е翪HB患者在觀察期間死亡。

四、方法

以長期在我院感染性疾病科接受抗病毒治療的CHB患者為研究對象,所有患者均給予規(guī)范抗病毒治療[8-10],包括干擾素(IFN,PEG-IFNα)和核苷(酸)類似物拉米夫定(LAM)、替比夫定(LDT)、阿德福韋酯(ADV)、恩替卡韋(ETV)、富馬酸替諾福韋酯(TDF)。每位患者均根據(jù)年齡、性別、肝功能情況、是否有肝硬化以及患者的經(jīng)濟(jì)狀況等,在征得患者同意下啟用不同的抗病毒治療方案。定期隨訪患者,根據(jù)抗病毒治療的效果、是否發(fā)生耐藥、抗病毒藥物的不良反應(yīng)等調(diào)整抗病毒治療方案。規(guī)范化、系統(tǒng)性收集患者啟動抗病毒治療方案至觀察終點期間的臨床資料;將肝硬化1期、2期、3期、4期、5期對應(yīng)為1、2、3、4、5級,CHB對應(yīng)為0級;調(diào)查患者有明確乙型肝炎家族患病史為有家族史;調(diào)查有飲酒史>5年為有飲酒史;抗病毒治療曾中斷>24周為不規(guī)律抗病毒治療;起始抗病毒治療時患者為CHB、肝硬化1期為早期抗病毒治療,起始抗病毒治療時肝硬化2、3、4、5期為抗病毒延遲治療;長期隨訪中復(fù)診間隔時間<24周,肝功能異常、肝硬化患者能及時給予護(hù)肝治療及應(yīng)用安絡(luò)化纖丸等抗肝纖維化治療的為治療依從性良好,復(fù)診間隔時間≥24周,肝功能異常、肝硬化患者不能及時給予護(hù)肝治療及應(yīng)用安絡(luò)化纖丸等抗肝纖維化治療的為治療依從性差。

五、療效評價

比較起始抗病毒治療方案時與觀察終點時的病情級別差,差值>1為進(jìn)展惡化,≤1為末進(jìn)展。

六、統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS Statistics 26.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、規(guī)律抗病毒治療與不規(guī)律抗病毒治療對比

兩組病情進(jìn)展情況對比見表1(χ2=5.050,P=0.025)。

表1 2組觀察終點時病情進(jìn)展對比

二、飲酒組與不飲酒組對比

兩組病情進(jìn)展情況對比見表2(χ2=3.921,P=0.048)。

表2 2組觀察終點時病情進(jìn)展對比

三、有家族史組與無家族史組對比

兩組病情進(jìn)展情況對比見表3(χ2=3.940,P=0.047)。

表3 2組觀察終點時病情進(jìn)展對比

四、耐藥組與不耐藥組對比

兩組病情進(jìn)展情況對比見表4(χ2=6.185,P=0.013)。

表4 2組觀察終點時病情進(jìn)展對比

五、規(guī)律抗病毒治療患者早期起始治療與延遲治療組對比

兩組病情進(jìn)展情況對比見表5(χ2=8.134,P=0.004)。

表5 2組觀察終點時病情進(jìn)展對比

六、規(guī)律抗病毒治療患者起始治療年齡對比

兩組病情進(jìn)展情況對比見表6(χ2=9.113,P=0.004)。

表6 2組觀察終點時病情進(jìn)展對比

七、耐藥、家族史、飲酒、治療依從性、起始治療年齡、起始治療病情程度與病情進(jìn)展的相關(guān)性

起始治療年齡與病情進(jìn)展有相關(guān)性(R=1.147,P<0.001);起始治療病情程度與病情進(jìn)展有相關(guān)性(R=0.434,P=0.039);耐藥與病情進(jìn)展有相關(guān)性(R=8.862,P=0.032);治療依從性與病情進(jìn)展有相關(guān)性(R=5.443,P=0.014);家族史與病情進(jìn)展無相關(guān)性(R=2.185,P=0.312);飲酒史與病情進(jìn)展無相關(guān)性(R=1.676,P=0.410);抗病毒起始治療年齡、抗病毒起始治療時病情輕重、耐藥、治療依從性是CHB病情進(jìn)展的危險因素。

討 論

未經(jīng)抗病毒治療CHB患者的肝硬化年發(fā)生率為2%～10%。代償期肝硬化進(jìn)展為失代償期的年發(fā)生率為3%～5%,失代償期肝硬化5年生存率為14%～35%[11]。對于慢性 HBV 感染,抗病毒治療是關(guān)鍵。隨著對HBV的不斷研究,從最早的IFN 和拉米夫定(LAM)到PEG-IFNα、替比夫定、恩替卡韋、阿德福韋酯(ADV)富馬酸替諾福韋酯(TDF)、富馬酸丙酚替諾福韋(TAF),抗病毒藥物不斷涌現(xiàn),從2005年我國第一部慢性乙型肝炎防治指南到2019年更新版,抗病毒的適應(yīng)證及治療方案不斷得到優(yōu)化[12]。眾多研究顯示,長期抗病毒治療可以明顯改善CHB患者的預(yù)后[13-14], ETV 10年REALM研究顯示,長期治療可改善乙型肝炎肝硬化患者的組織學(xué)病變,顯著降低肝硬化并發(fā)癥和 HCC 的發(fā)生率,降低肝臟相關(guān)和全因死亡率[15-16]。隨著抗病毒藥物價格的不斷下降,醫(yī)保條件改善,基層醫(yī)院抗病毒藥物的可及性不斷提高,CHB患者也逐漸得到了規(guī)范的抗病毒治療,阻止了CHB進(jìn)展為肝硬化失代償。但不是所有長期抗病毒治療的CHB患者病情均得到延緩,部分仍進(jìn)展為肝硬化失代償,甚至終末期肝病或死亡。

本研究結(jié)果顯示,在9年的中位隨訪時間里,規(guī)律有效抗病毒治療的CHB患者中23.19%進(jìn)展為肝硬化或者肝硬化失代償,明顯低于未能規(guī)律有效抗病毒治療的CHB患者(P< 0.05)。因此長期抗病毒治療的患者,加強患者的管理,獲得長期且規(guī)律有效的抗病毒治療才能發(fā)揮抗病毒治療的關(guān)鍵性作用。同時還發(fā)現(xiàn)有飲酒史、家族史及曾發(fā)生耐藥的CHB患者病情進(jìn)展惡化明顯多于無飲酒史、家族史及未發(fā)生耐藥的患者。在全程的抗病毒治療過程中,對患者進(jìn)行宣教,改變患者的生活習(xí)慣、戒酒,可改善患者的預(yù)后。關(guān)注患者的家族史等高危因素,制定合理的抗病毒治療方案,防止耐藥的發(fā)生,能夠讓長期抗病毒治療的患者獲益更多。

基層醫(yī)院的CHB患者由于抗病毒治療藥物的可及性及治療的依從性,往往不能給予及時抗病毒治療,本研究還發(fā)現(xiàn)獲得規(guī)律有效抗病毒治療CHB患者中,起始給予抗病毒治療時為CHB、肝硬化1期的患者在觀察終點時僅有6.67%發(fā)生進(jìn)展,而起始給予抗病毒治療時患者已經(jīng)為肝硬化2、3、4期患者35.90%發(fā)生了進(jìn)展,二組有明顯差異(P< 0.05)。而且起始給予抗病毒治療時年齡小于40歲的CHB患者全部沒有進(jìn)展,年齡大于40歲的CHB患者有33.33%發(fā)生了進(jìn)展,二者也有明顯差異。在過去的10多年時間里,基層醫(yī)院CHB患者發(fā)現(xiàn)HBV感染并啟動抗病毒治療時間明顯較晚,治療年齡明顯偏大。雖然有效的抗病毒治療能延緩和減少CHB進(jìn)展,但是啟動抗病毒治療越早、起始治療時病情越輕,才能發(fā)揮抗病毒治療效果,延緩病情進(jìn)展。從2005年—2019年,每次CHB指南更新,抗病毒適應(yīng)證均得到了不斷完善和優(yōu)化。除依據(jù)血清 HBV DNA、ALT 水平和肝臟疾病嚴(yán)重程度外,同時需結(jié)合年齡、家族史和伴隨疾病等因素,綜合評估患者疾病進(jìn)展風(fēng)險,決定是否需要啟動抗病毒治療。本研究提示加強健康體檢,盡早發(fā)現(xiàn)CHB患者,只要有適應(yīng)證,就啟動抗病毒治療,延遲發(fā)現(xiàn)及治療會導(dǎo)致病情進(jìn)展。

經(jīng)logistic回歸分析顯示,抗病毒起始治療年齡、抗病毒起始治療時病情輕重、耐藥、治療依從性是CHB病情進(jìn)展的危險因素。據(jù)調(diào)查顯示[17],59.8%的CHB患者不遵從醫(yī)囑,本研究顯示抗病毒治療中依從性也是CHB病情進(jìn)展的獨立危險因素,因此加強臨床干預(yù),根據(jù)病情變化,給予相應(yīng)護(hù)肝及抗肝纖維化治療有助于提高長期抗病毒治療患者的療效。彭云鵬[18]的研究顯示,在單純抗病毒治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療能減緩肝纖維化的進(jìn)展,促進(jìn)肝功能恢復(fù),遠(yuǎn)期療效較好。因此,CHB的長期治療過程中不能忽視綜合治療的作用。

綜上所述,CHB患者長期抗病毒治療非常重要,能有效延緩患者CHB的進(jìn)展。但加強長期抗病毒治療CHB患者的健康宣教及管理,盡可能早啟動抗病毒治療,改善患者的生活習(xí)慣如戒酒,提高患者治療的依從性,適時給予綜合治療,才能最大限度發(fā)揮抗病毒治療的效能,實現(xiàn)改善患者生存質(zhì)量的目標(biāo)。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。