楊梅 呂運(yùn)海

慢性乙型肝炎(CHB)是一種因感染HBV所致的慢性傳染性疾病[1]。國內(nèi)肝癌和肝硬化患者中,因CHB所致的占比80%和60%[2]。全國最新體檢數(shù)據(jù)提示,農(nóng)村21～49歲群體中,HBsAg陽性男性占比6%[3-4]。該疾病目前以抗病毒治療為主,可抑制病毒的復(fù)制,緩解肝纖維化和肝細(xì)胞炎性壞死,提升患者生活質(zhì)量?？共《局委熾m有一定成效,但是仍無法起到根治作用,也無法抑制部分患者疾病進(jìn)展,出現(xiàn)肝細(xì)胞癌、肝硬化、肝纖維化,甚至是死亡?？蓽?zhǔn)確預(yù)測終點(diǎn)事件并進(jìn)行針對性干預(yù)是改善預(yù)后的關(guān)鍵。近幾年,國內(nèi)外學(xué)者建立多個(gè)預(yù)后預(yù)測系統(tǒng),如Child-Turcotte-Pugh(CTP)分級、終末期肝病模型(MELD)、MELD-Na評分、Fontana-Index,均有不同優(yōu)勢和缺點(diǎn)[5]。一個(gè)最佳的預(yù)后預(yù)測體系需要同時(shí)存在敏感度與特異度。因此創(chuàng)建一個(gè)可以準(zhǔn)確預(yù)測CHB患者預(yù)后的體系較為關(guān)鍵。本研究建立預(yù)后預(yù)測體系,并與現(xiàn)有幾種體系進(jìn)行對比分析,旨在創(chuàng)建符合CHB抗病毒治療過程中臨床終點(diǎn)事件精準(zhǔn)預(yù)測的體系。

資料與方法

一、一般資料

選擇2017年2月—2020年1月期間安陽市第五人民醫(yī)院進(jìn)行抗病毒治療的200例CHB患者為研究對象,收集所有患者臨床資料。其中男性125例、女性75例,年齡27～61歲,平均年齡(43.69±4.59)歲。病程為7個(gè)月～5年,平均病程為(2.79±1.08)年。終點(diǎn)事件定義為肝細(xì)胞癌、肝硬化、肝纖維化、死亡。所有患者隨訪12個(gè)月,40例有終點(diǎn)事件組、160例未有終點(diǎn)事件組。

入組標(biāo)準(zhǔn):①所有符合CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者進(jìn)行抗病毒治療;②患者HBsAg陽性持續(xù)6個(gè)月以上或者有CHB病史;③目前HBsAg、HBV DNA檢測陽性;④患者抗病毒治療持續(xù)12個(gè)月;⑤所有患者入組時(shí)無肝硬化、無肝纖維化或者肝細(xì)胞癌;⑥患者間隔3個(gè)月入院進(jìn)行臨床檢查一次;⑦患者年齡18～65歲。

排除標(biāo)準(zhǔn):①合并嚴(yán)重精神意識障礙患者;②治療前有肝臟惡性占位;③藥物性肝病、非酒精性脂肪性肝病、遺傳性肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝病。

二、方法

對所有患者Fontana-Index評分、MELD-Na評分、index評分、MELD評分、CTP評分以及肝纖維化指標(biāo)、血生化指標(biāo)、血常規(guī)、凝血指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物、HBV血清標(biāo)志物、常見并發(fā)癥、性別、年齡、超聲評分等資料進(jìn)行整理和分析。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用統(tǒng)計(jì)軟件SPSS24.0進(jìn)行處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以百分比率(%)表示,組間比較用χ2檢驗(yàn)。單因素、多因素進(jìn)行Cox分析。臨床終點(diǎn)事件精準(zhǔn)預(yù)測體系經(jīng)歸因分析法創(chuàng)建,繪制ROC曲線,獲取曲線下面積(AUC)。各個(gè)評分的AUC行Z檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者基礎(chǔ)資料比較

未有終點(diǎn)事件組與有終點(diǎn)事件組患者之間的性別、年齡、IVc膠原、BUN、前白蛋白、γ-GT、WBC、紅細(xì)胞比積、Hb對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。兩組患者的CTP-Cr評分、MELD-Na評分、超聲評分、Index評分、MELD評分、CTP評分、Na、INR、PT、DBil、TBil對比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 患者基礎(chǔ)資料比較

二、患者并發(fā)癥比較

未有終點(diǎn)事件組的SBP、肝腎綜合征、肝性腦病發(fā)生率低于有終點(diǎn)事件組的(P<0.05)。見表2。

表2 患者SBP、肝腎綜合征、肝性腦病發(fā)生率比較

三、單因素Cox回歸分析

單因素Cox回歸分析顯示,對比差異明顯的預(yù)后因素主要有CTP-Cr評分、MELD-Na評分、超聲評分、Index評分、MELD評分、CTP評分、Na、INR、PT、DBil、TBil、肝腎綜合征、SBP、肝性腦病(P<0.05)。見表3。

四、多因素Cox回歸分析

進(jìn)行多因素Cox回歸分析顯示,對比差異明顯的預(yù)后危險(xiǎn)因素主要有INR、WBC、TBil、超聲評分(P<0.05)。見表4。

表4 多因素Cox回歸分析

五、創(chuàng)建預(yù)后體系

經(jīng)多種組合嘗試后,確定衍生體系為含有“肌酐”的MELD評分,可顯示預(yù)后和腎功能的關(guān)系。在指標(biāo)WBC上,由于無法對患者是否合并感染,且統(tǒng)計(jì)學(xué)分析其P值與0.05差距較小,進(jìn)而剔除該指標(biāo)。入Cox回歸體系多因素分析超聲評分、TBil、INR以及Index、MELD-Na、MELD、CTP-Cr、CTP之后進(jìn)行多種組合,建模后繪制ROC曲線并計(jì)算AUC。以MELD-Na模型為基礎(chǔ)創(chuàng)建預(yù)后預(yù)測體系A(chǔ),將超聲評分納入進(jìn)行細(xì)化評分,獲得ROC曲線,AUC為0.854,見圖1。

圖1 預(yù)后預(yù)測體系A(chǔ)的ROC曲線

通過TBil、INR超聲評分創(chuàng)建預(yù)后預(yù)測體系B,并繪制預(yù)后預(yù)測體系B的ROC曲線,AUC為0.834,見圖2。

圖2 預(yù)后預(yù)測體系B的ROC曲線

六、預(yù)后預(yù)測體系ROC曲線和AUC

對多種有預(yù)測體系評分標(biāo)準(zhǔn)繪制ROC曲線,AUC:Index為0.807,MELD-Na為0.827,MELD為0.804,CTP-Cr為0.800,CTP為0.791,新建體系A(chǔ)的AUC為0.854,新建體系B的AUC為0.834。見圖3。

圖3 多種有預(yù)測體系的ROC曲線

各模型AUC進(jìn)行Z檢驗(yàn),Index、MELD-Na、MELD、CTP-Cr、CTP、預(yù)后體系B與預(yù)后體系A(chǔ)對比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 對比各預(yù)后預(yù)測體系A(chǔ)UC的Z檢驗(yàn)

討 論

CHB是引起肝細(xì)胞癌、終末期肝病和肝硬化的重要因素,發(fā)病后患者肝功能逐漸下降,易產(chǎn)生多種并發(fā)癥[6-8]。抗病毒治療可在一定程度上延緩或者控制疾病進(jìn)展,但是一些患者即使進(jìn)行抗病毒治療仍會發(fā)展為肝癌、肝硬化等,引起抗病毒治療療效欠佳、預(yù)后欠佳的重要原因之一為終點(diǎn)事件的發(fā)生[9-11]。而在患者治療過程中對患者病情進(jìn)行評估,預(yù)測終點(diǎn)事件的發(fā)生并開展針對性干預(yù),可減少CHB進(jìn)展為肝細(xì)胞癌、肝硬化、肝纖維化以及死亡[12-14]。

現(xiàn)階段在國內(nèi)外,CHB預(yù)測預(yù)后模型有多種,但是由于模型在創(chuàng)建時(shí)受到多因素的影響,導(dǎo)致模型預(yù)測準(zhǔn)確性低[15-17]。本研究選擇了Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型進(jìn)行研究,該模型在影響生存資料的因素分析和及多變量生存預(yù)測中使用廣泛,能夠?qū)⒆兞颗c變量的之間的干擾進(jìn)行清除。經(jīng)多因素分析,此次研究選擇出與患者預(yù)后相關(guān)的因素,包括超聲評分、INR、WBC、TBil、肝腎綜合征。

CHB病情逐漸進(jìn)展,患者不同病程、病情的超聲表現(xiàn)有明顯差異,由此可見對CHB患者開展肝臟超聲檢查,有助于評價(jià)CHB抗病毒治療療效、病程進(jìn)展、肝臟損傷程度,可預(yù)測預(yù)后[18-20]。肝腎綜合征是CHB的終點(diǎn)事件之一,病理特點(diǎn)包括:全身動脈低血壓、明顯擴(kuò)張的內(nèi)臟小動脈,會劇烈收縮腎臟血管,以降低腎小球?yàn)V過率、產(chǎn)生腎灌注不足,最后引起腎衰竭或者腎功能不全?，F(xiàn)階段未有根治肝腎綜合征的有效治療方案,所有治療手段都為姑息性,其作用則是延長患者生命時(shí)間,因此及早預(yù)防和發(fā)現(xiàn)肝腎綜合征十分關(guān)鍵。本研究多因素分析中,影響患者預(yù)后危險(xiǎn)因素包括WBC,機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)與WBC密切相關(guān),機(jī)體感染會直接影響WBC計(jì)數(shù)。CHB患者由于機(jī)體受損,其免疫能力稍差,極易炎性反應(yīng)率較高,進(jìn)而產(chǎn)生WBC計(jì)數(shù)變化。但是CHB患者的血小板、白細(xì)胞、紅細(xì)胞都有所變化,無法精準(zhǔn)判斷是何種因素影響WBC計(jì)數(shù)變化。而本研究中指標(biāo)WBC統(tǒng)計(jì)學(xué)分析其P值與0.05差距較小,應(yīng)用價(jià)值較低,無法用于預(yù)測預(yù)后。顯示肝細(xì)胞損傷的指標(biāo)之一為TBil,其水平明顯提升則表示肝細(xì)胞發(fā)生死亡。而CHB患者的肝細(xì)胞減少,隨著病情進(jìn)展肝細(xì)胞死亡率明顯提升,增加肝功能衰竭風(fēng)險(xiǎn),降低患者預(yù)后質(zhì)量。本研究還顯示,INR也是影響預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。凝血因子主要由肝臟合成,肝臟合成凝血因子能力主要通過凝血酶原時(shí)間判斷,肝細(xì)胞嚴(yán)重受損其凝血酶原時(shí)間會明顯增加,進(jìn)而降低凝血酶原活動度?？梢娔冈瓡r(shí)間是影響肝功能的重要指標(biāo),可用于判斷預(yù)后。但由于參考范圍和檢測方法的差異性,其水平有一定浮動,INR在此基礎(chǔ)上發(fā)展而來,能夠減少凝血酶原時(shí)間檢測值的差距,存在絕對可比性,能夠評估凝血功能。

此次研究中,分析出影響預(yù)后的多因素,創(chuàng)建新型臨床終點(diǎn)事件預(yù)測體系,其預(yù)測能力與已知公認(rèn)預(yù)后模型進(jìn)行對比。本研究新建體系A(chǔ)的AUC為0.854,新建體系B為0.834,新建體系A(chǔ)預(yù)測精準(zhǔn)性偏高,但是與Index、CTP-Cr、CTP、MELD-Na、MELD、新建體系B進(jìn)行Z檢驗(yàn),所有AUC無明顯差異(P>0.05),說明新建體系A(chǔ)可用于預(yù)測抗病毒治療過程中臨床終點(diǎn)事件。

綜上所述,INR、WBC、TBil、肝腎綜合征、超聲評分是影響CHB抗病毒治療過程中臨床終點(diǎn)事件的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,以INR、TBil、肝腎綜合征、超聲評分為基礎(chǔ)新建體系A(chǔ)具有較高的臨床終點(diǎn)事件預(yù)測評估價(jià)值。

利益沖突聲明:所有作者均聲明不存在利益沖突。