賈思鋒,譚艷,謝敏,趙勇,左新河,

1.湖北中醫(yī)藥大學(xué),湖北 武漢 430061; 2.湖北省中醫(yī)院,湖北 武漢 430074

甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡稱甲亢)是甲狀腺分泌過多導(dǎo)致機(jī)體興奮性增高和代謝亢進(jìn)的一種全身性自身免疫性疾病,臨床上多因毒性彌漫性甲狀腺腫(又稱Graves病)所致,占甲亢的80%以上[1]。據(jù)報(bào)道,我國十城市(北京、成都、廣州、貴陽、濟(jì)南、南京、上海、沈陽、武漢、西安)甲亢患病率為3.7%[2]。目前甲亢的治療主要包括抗甲狀腺藥物治療、放射碘治療和手術(shù)治療[3],但均存在一定的缺陷及不足,如藥物治療周期長,易復(fù)發(fā),易發(fā)生甲狀腺功能減退等。研究表明,中醫(yī)藥治療及輔助治療甲亢具有一定優(yōu)勢[4-6]。本文基于國家專利數(shù)據(jù)庫,利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對中醫(yī)藥治療甲亢的專利復(fù)方進(jìn)行分析,以期為中醫(yī)藥臨床治療甲亢提供參考[7]。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源進(jìn)入中國專利公布公告網(wǎng)(http://epub.sipo.gov.cn),選擇“高級查詢”頁面,在專利類型欄同時(shí)點(diǎn)擊“發(fā)明授權(quán)”(發(fā)明創(chuàng)造者取得發(fā)明專利后,和他人對發(fā)明專利的授權(quán)范圍以及時(shí)間所達(dá)成的約定,被授權(quán)人在其授權(quán)范圍內(nèi)使用該發(fā)明專利)及“發(fā)明公布”(發(fā)明專利申請從發(fā)出初審合格通知書起進(jìn)入公布階段),分別以“甲狀腺功能亢進(jìn)癥”“甲亢”“Graves病”和“中藥”“中草藥”“中成藥”“復(fù)方”“方劑”輸入文本欄,使用機(jī)器檢索與人工檢索相結(jié)合的方式,精確檢索至2021年12月31日所有治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的中藥專利復(fù)方。

1.2 數(shù)據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)①國家專利數(shù)據(jù)庫中公布的以治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥為目的中藥復(fù)方專利;②專利項(xiàng)目名稱未提及,但詳情頁中明確說明治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的專利;③藥物劑型不限。

1.3 數(shù)據(jù)排除標(biāo)準(zhǔn)①兼治而非主治甲狀腺功能亢進(jìn)癥的專利;②含中藥提取物的專利;③中西醫(yī)藥物共存的專利;④以民族醫(yī)藥為主的專利;⑤藥物組成相同的專利;⑥飲品、保健品類專利;⑦非中藥內(nèi)服的專利。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范與名稱處理利用Microsoft Excel 2019分別錄入與專利相關(guān)的申請人、設(shè)計(jì)名稱、公開日期、公開號、主治證型、治法及藥物組成信息。據(jù)《中華人民共和國藥典》和《中藥學(xué)》對藥物名稱進(jìn)行規(guī)范化處理,如“山萸肉”規(guī)范為“山茱萸”“地鱉重”規(guī)范為“土鱉蟲”“浙貝”規(guī)范為“浙貝母”“旱蓮草”規(guī)范為“墨旱蓮”等。

1.5 數(shù)據(jù)核對與導(dǎo)入雙人雙機(jī)采取同一標(biāo)準(zhǔn)檢索治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥的中藥復(fù)方專利,結(jié)果核對后錄入Microsoft Excel表中,確保專利數(shù)據(jù)的統(tǒng)一性。對Microsoft Excel表中藥物數(shù)據(jù)進(jìn)行二值化處理,藥物出現(xiàn)為1,不出現(xiàn)為0。

1.6 數(shù)據(jù)分析本研究主要借助Microsoft Excel 2019、IBM SPSS Modeler18.0和IBM SPSS Statistics 25進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。利用Microsoft Excel 2019對治療甲狀腺功能亢進(jìn)癥中藥的頻次、功效、性味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析;借助IBM SPSS Modeler18.0 軟件,基于Apriori算法對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,利用Cytoscape 3.8.2實(shí)現(xiàn)高頻藥物的可視化web顯示;最后運(yùn)用IBM SPSS Statistics 25軟件進(jìn)行高頻藥物聚類分析,結(jié)合中藥學(xué)及方劑學(xué)藥物分類法得到同質(zhì)性高的藥物類別。

2 結(jié)果

2.1 專利公布情況分析通過檢索國家專利數(shù)據(jù)庫,共獲得197篇專利項(xiàng)目,排除非主治甲亢專利7篇,含中藥提取物專利1篇,以民族醫(yī)藥為主的專利54篇,藥物組成相同的專利5篇,飲品、保健品專利2篇,非中藥內(nèi)服的專利2篇,納入符合標(biāo)準(zhǔn)的有效專利126篇。

2.2 用藥頻次分析126項(xiàng)專利共涉及503味中藥,單項(xiàng)專利最多納入46味中藥,最少4味中藥,累計(jì)用藥頻次1 827次,平均每項(xiàng)專利包含9.37味中藥。其中用藥頻次及頻率位于前10的中藥依次為:夏枯草、白芍、牡蠣、生地黃、海藻、玄參、麥冬、柴胡、黃芪、當(dāng)歸,共占總用藥頻次的20.19%。其中用藥≥12次的中藥有34味,共占總用藥頻次的44.17%,見表1。

對用藥頻次≥12次的中藥依據(jù)《中藥學(xué)》進(jìn)行功效類別分析,各中藥類別使用頻率位于前3位的依次為:補(bǔ)虛藥(244次,30.24%)、清熱藥(173次,21.44%)、化痰止咳平喘藥(147次,18.22%),見圖1。

表1 126項(xiàng)治療甲亢中藥復(fù)方專利高頻藥物 次

圖1 中藥類別使用頻率

2.3 中藥性味及歸經(jīng)分析對復(fù)方中503味藥物的主要性味及歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,發(fā)現(xiàn)其藥性涉及寒、微寒、溫、平、微溫等9類,其中頻次前3的藥性依次為寒(480次,31.81%)、微寒(335次,23.20%)、溫(280次,18.56%);藥味涉及苦、甘、辛、咸、酸、微苦等12類,其中頻次前3的藥味依次為苦(739次,30.59%)、甘(648次,26.82%)、辛(452次,18.71%);歸經(jīng)涉及12經(jīng),其中頻次前3的臟腑依次為肝(809次,22.04%)、肺(604,14.46%)、腎(523次,14.25%),見圖2-圖4。

（6）依托漳河信息化建設(shè)加快發(fā)展水務(wù)科技。漳河工程管理局在水利信息化建設(shè)基礎(chǔ)上，成立湖北省楚禹水務(wù)科技有限公司，已具備電子與智能化工程專業(yè)承包、信息系統(tǒng)集成及服務(wù)兩個(gè)二級資質(zhì)和水資源論證、涉密信息系統(tǒng)集成乙級資質(zhì)。公司研發(fā)的CYDSM-2000系列硬件設(shè)備已獲國家質(zhì)檢總局頒發(fā)的全國工業(yè)產(chǎn)品生產(chǎn)許可證及安全生產(chǎn)許可證，通過軟件企業(yè)及軟件產(chǎn)品的“雙軟認(rèn)證”并獲得六項(xiàng)國家版權(quán)局注冊的軟件著作權(quán)登記證書。

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析將503味藥物導(dǎo)入到IBM SPSS Modeler 18.0軟件中,應(yīng)用Apriori算法對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析,設(shè)置“最低條件支持度”為10,“最小規(guī)則置信度”為70%,得到專利復(fù)方中治療甲亢的藥物在配伍時(shí)同時(shí)出現(xiàn)且置信度較高的藥組,結(jié)果以“后項(xiàng)→前項(xiàng)”展示,按“支持度”由高到低排序。

圖2 503味中藥藥性圖

圖3 503味中藥藥味圖

圖4 503味中藥歸經(jīng)圖

設(shè)置“最大前項(xiàng)數(shù)”為1,得到關(guān)聯(lián)規(guī)則4條,詳見表2。結(jié)果顯示支持度最高的關(guān)聯(lián)規(guī)則為海藻-昆布,實(shí)例30,支持度24.19%,置信度70%。

設(shè)置“最大前項(xiàng)數(shù)”為2,得到關(guān)聯(lián)規(guī)則26條,排除最大前項(xiàng)數(shù)為1的4條關(guān)聯(lián)規(guī)則,余22條,詳見表3。結(jié)果顯示支持度最高的關(guān)聯(lián)是生地黃、麥冬+白芍和夏枯草、牡蠣+白芍,均為實(shí)例18,支持度14.52%,置信度72.22%。

根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果,利用Cytoscape 3.8.2 繪制高頻藥物可視化分布圖,鏈接大小連續(xù)變化,通過線條粗細(xì)及透明度來表示藥物配伍關(guān)系的強(qiáng)弱。結(jié)果顯示,強(qiáng)配伍關(guān)系為夏枯草-白芍、玄參、牡蠣,見圖5。

表2 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表-最大前項(xiàng)數(shù)為1

表3 關(guān)聯(lián)規(guī)則分析表-最大前項(xiàng)數(shù)為2

圖5 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則可視化分布圖

2.5 聚類分析將用藥頻次≥12次的34味中藥經(jīng)過Excel表整理后導(dǎo)入到IBM SPSS Statistics 25中,選擇組間鏈接的聚類方法,進(jìn)行皮爾遜相關(guān)性分析,根據(jù)聚類結(jié)果,結(jié)合《中藥學(xué)》及《方劑學(xué)》藥物分類方法,以紅線為界(此時(shí)藥物組合趨向于穩(wěn)定),將藥物分為五類,第一類:海藻、昆布、青皮、蛤殼、陳皮,第二類:當(dāng)歸、黃藥子,第三類:知母、澤瀉、牡蠣、玄參、牡丹皮、梔子、浙貝母、鉤藤,第四類:鱉甲、半夏、茯苓、白術(shù)、柴胡、生地黃、麥冬、白芍、山藥、黃芪、黨參、何首烏、香附、夏枯草、五味子,第五類:甘草、川芎、丹參、郁金,見圖6。

圖6 藥物聚類分析樹狀圖

3 討論

甲狀腺功能亢進(jìn)癥歸屬中醫(yī)“癭病”“中消”“心悸”等范疇,病位在頸前,病變臟腑為肝,累及心脾腎。中醫(yī)認(rèn)為甲亢的發(fā)生與情志內(nèi)傷、飲食不節(jié)、水土環(huán)境及體質(zhì)相關(guān),病機(jī)為氣滯、火旺、血瘀、痰濁膠結(jié),凝于頸前。甲亢辨證分型包括肝郁氣滯證、陰虛陽亢證、氣陰兩虛證、痰瘀互結(jié)證[8]。治法主要為疏肝理氣、清瀉肝火、化痰軟堅(jiān)、活血化瘀、益氣養(yǎng)陰等[9]。當(dāng)患者出現(xiàn)早期臨床表現(xiàn)而尚未確診時(shí),中醫(yī)藥可以提前干預(yù),改善患者的相關(guān)癥狀[10-12]。

利用Excel表統(tǒng)計(jì)藥物使用頻次發(fā)現(xiàn),常用治療甲亢的藥物有夏枯草、白芍、牡蠣、生地黃、海藻等?！渡褶r(nóng)本草經(jīng)》記載:“夏枯草主寒熱、瘰疬……破癥,消癭結(jié)氣,腳腫濕痹?！背Ｓ糜谇甯位?散郁結(jié),清頭目。有研究發(fā)現(xiàn)夏枯草口服液可以縮小甲狀腺腫大[13-14],療效明顯優(yōu)于單純西藥治療[15]。《別錄》言白芍:“通順血脈,緩中,散惡血,逐賊血,去水氣,利膀胱與大小腸,消癰腫?！北酒菲逖a(bǔ),常用于益陰養(yǎng)血,滋潤肝腎。現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn),白芍主要成分為揮發(fā)油類、單萜類、三萜類及黃酮類化合物,具有抗炎鎮(zhèn)痛、保肝、抗血栓、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫等作用[16]。牡蠣,首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,位列上品,有平肝潛陽、軟堅(jiān)散結(jié)、收斂固澀之功效。趙冠華等[17]研究了硫酸酯化牡蠣多糖對實(shí)驗(yàn)性肝損傷的保護(hù)作用,發(fā)現(xiàn)硫酸酯化牡蠣多糖可顯著減輕肝細(xì)胞損傷程度。李杲謂生地黃:“能益腎水而治血?！北酒佛B(yǎng)陰生津,常用于治療甲亢氣陰兩虛證或陰虛內(nèi)熱證。生地黃具有雙向調(diào)節(jié)作用,能降低耗氧量,增加體重,使腦腎上腺素B-受體的最大結(jié)合容量趨于正常[9]]。海藻作為含碘量高達(dá)814.59 μg·g-1的富碘中藥[18],可明顯降低甲亢大鼠血清總?cè)饧紫僭彼崤c總甲狀腺素水平[19]。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析顯示,設(shè)置最大前項(xiàng)數(shù)為1時(shí),得到關(guān)聯(lián)規(guī)則4條:海藻-昆布,白芍-山藥,夏枯草-山藥,夏枯草-半夏。其中以海藻-昆布支持度最高,為24.19%。海藻與昆布同歸肝經(jīng)、胃經(jīng)、腎經(jīng),都以軟堅(jiān)散結(jié)、消痰利水見長,《本草備藥》曾言:“昆布功同海藻而少滑,性雄。”臨床上二者常相須為用,昆布-海藻作為治療Graves病的代表性富碘中藥,現(xiàn)已有專家共識對其進(jìn)行規(guī)范化應(yīng)用[20]。孫遠(yuǎn)等[21]分析明清醫(yī)家治療癭病的用藥規(guī)律,以海藻-昆布藥對出現(xiàn)頻率最高。曹擁軍等[22]應(yīng)用海藻-昆布藥對聯(lián)合甲巰咪唑治療初發(fā)Graves病,發(fā)現(xiàn)可以快速改善甲狀腺功能,減輕患者癥狀,增強(qiáng)患者免疫調(diào)節(jié)能力。進(jìn)一步對高頻藥物進(jìn)行分析,設(shè)置最大前項(xiàng)數(shù)為2時(shí),得到關(guān)聯(lián)規(guī)則26條。以“生地黃、麥冬-白芍”和“夏枯草、牡蠣-白芍”支持度最高,均為14.52%。生地黃滋陰清熱生津,麥冬補(bǔ)陰,白芍補(bǔ)血,重在益氣養(yǎng)陰,加夏枯草、牡蠣更添軟堅(jiān)散結(jié)之意。本研究結(jié)果與大多數(shù)醫(yī)家臨床用藥相符合,如劉喜明教授治療甲亢時(shí)主張“甘酸微寒以滋營陰”,運(yùn)用白芍、麥冬、五味子等藥[23]。國醫(yī)大師徐經(jīng)世提出“清肝瀉火散結(jié)法”,以夏枯草、黃藥子為主藥,配以麥冬、白芍、北沙參等起到壯水之主以制陽光的作用[24]。丁治國教授自擬甲亢基礎(chǔ)方,方藥包含夏枯草、白芍、麥冬、牡蠣、郁金、香附、白術(shù)等[25]。

對34味高頻中藥進(jìn)行聚類分析,共得出5個(gè)聚類組合。聚1類:海藻、昆布、青皮、蛤殼、陳皮藥物組合以理氣藥和化痰止咳平喘藥為主,是四海舒郁丸化裁,功擅疏肝理氣,化痰消癭,治療氣郁痰阻證。聚3類:知母、澤瀉、牡蠣、玄參、牡丹皮、梔子、浙貝母、鉤藤組合以清熱藥和化痰止咳平喘藥為主,是消瘰丸化裁,功擅清熱瀉火,化痰散結(jié),治療肝火亢盛證。聚4類:鱉甲、半夏、茯苓、白術(shù)、柴胡、生地黃、麥冬、白芍、山藥、黃芪、黨參、何首烏、香附、夏枯草、五味子組合以補(bǔ)虛藥為主,是參芪二夏湯化裁[26],功擅益氣養(yǎng)陰,化痰散結(jié),治療氣陰兩虛證。聚類分析顯示,治療甲亢以疏肝理氣、化痰散結(jié)、清熱瀉火和益氣養(yǎng)陰的藥物為主。

綜上所述,本研究基于國家專利數(shù)據(jù)庫,利用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)對調(diào)治甲狀腺功能亢進(jìn)癥的專利復(fù)方用藥規(guī)律進(jìn)行分析總結(jié),結(jié)果顯示:治療甲亢的藥物以補(bǔ)虛藥、清熱藥、止咳化痰平喘藥為主,用藥規(guī)律多以疏肝理氣、化痰散結(jié)、清熱瀉火和益氣養(yǎng)陰為法,標(biāo)本兼顧。這與甲亢的主要治法相吻合,也為甲狀腺功能亢進(jìn)癥的新藥研發(fā)提供了一定的參考。但本研究也存在一些不足,如在檢索數(shù)據(jù)庫時(shí)發(fā)現(xiàn)申請甲亢的專利復(fù)方主要中心點(diǎn)在于疾病,對證候提及較少,因此未能呈現(xiàn)出證候分析表與證-藥數(shù)據(jù)表;此外,相關(guān)專利樣本量較小,使得研究結(jié)果精確度略顯不足,臨床治療時(shí)仍需辨證論治。