寇秋愛，萬(wàn)盈盈，孫文婷，林明雄

1.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院 西苑醫(yī)院，北京 100091；

2.中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院 第二醫(yī)學(xué)中心 中醫(yī)（針灸）科，北京 100853

中藥復(fù)方保健產(chǎn)品是以中醫(yī)藥理論為基礎(chǔ)、以中藥為原材料的保健產(chǎn)品[1]，是中國(guó)特色的保健產(chǎn)品品種，包含著中華民族幾千年的養(yǎng)生理念及實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，在防病、康復(fù)、保健方面發(fā)揮了重要作用。中醫(yī)藥養(yǎng)生保健歷史悠久，《黃帝內(nèi)經(jīng)》[2]最早提出“食養(yǎng)”概念，闡釋了未病先防、預(yù)防保健的重要性；中醫(yī)“藥食同源”理論體現(xiàn)了預(yù)防保健在中國(guó)的普及性[3]。我國(guó)含中藥成分的保健產(chǎn)品種類眾多，但其應(yīng)用缺乏中醫(yī)理論指導(dǎo)，未體現(xiàn)中醫(yī)證候，針對(duì)的適宜人群未按照中醫(yī)證候類型進(jìn)行定位，人體試食試驗(yàn)缺少規(guī)范的評(píng)價(jià)體系和技術(shù)指導(dǎo)，導(dǎo)致其保健功能不能很好地發(fā)揮。因此，筆者以“辨證保健”為指導(dǎo)思想，進(jìn)行中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗(yàn)評(píng)價(jià)體系的構(gòu)建，為全面、準(zhǔn)確、客觀地評(píng)價(jià)中藥復(fù)方保健產(chǎn)品功能提供參考。

1 中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的特點(diǎn)

1.1 豐富的中醫(yī)理論思想

中醫(yī)養(yǎng)生保健有著數(shù)千年的臨床實(shí)踐，早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》[2]中就記載了養(yǎng)生保健的理念，并記載五谷可以補(bǔ)精、五果起到輔助作用、五畜要適量、五菜可以化精為氣，相互調(diào)和才能布散精微、調(diào)暢氣機(jī)，對(duì)養(yǎng)生理念有重要的指導(dǎo)意義。唐代《黃帝內(nèi)經(jīng)太素》首次記載“空腹食之為食物，患者食之為藥物”[4]，體現(xiàn)了藥食同源思想。南北朝時(shí)期食療文化鼎盛，《食療本草》[5]等著作記載了“藥食同功”的理論基礎(chǔ)。因此，中藥復(fù)方保健產(chǎn)品具有豐富的中醫(yī)理論基礎(chǔ)，在中醫(yī)理論指導(dǎo)下根據(jù)中醫(yī)方劑學(xué)理論和中醫(yī)臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行復(fù)方配伍[6]，原料的用法用量也遵循《中華人民共和國(guó)藥典》或以相應(yīng)中藥標(biāo)準(zhǔn)作為參考，更適合用于亞健康體質(zhì)人群的疾病預(yù)防和養(yǎng)生保健。

1.2 以“辨證保健”為指導(dǎo)思想

中藥復(fù)方保健產(chǎn)品將“辨證保健”思想引入保健食品?！氨孀C保健”通過四診收集人體的信息，通過證候分析進(jìn)行證型定位，明確亞健康人群的體質(zhì)和證候類型，選擇適宜的保健方法進(jìn)行精準(zhǔn)保健，強(qiáng)調(diào)以人為本的整體觀和辯證統(tǒng)一的中醫(yī)思想[7]。目前，精準(zhǔn)醫(yī)療是醫(yī)學(xué)科學(xué)的發(fā)展趨勢(shì)，“辨證保健”“以人為本”的思想正是精準(zhǔn)保健的體現(xiàn)，也是養(yǎng)生保健發(fā)展的趨勢(shì)。中藥復(fù)方保健產(chǎn)品在“辨證保健”理論指導(dǎo)下，使產(chǎn)品更適合相應(yīng)中醫(yī)證候人群，大大提高了產(chǎn)品精準(zhǔn)保健的功能。

2 中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗(yàn)評(píng)價(jià)現(xiàn)狀

目前，中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗(yàn)評(píng)價(jià)以借鑒《保健食品檢驗(yàn)與評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)范》[8]的評(píng)價(jià)方法和標(biāo)準(zhǔn)為主，其中安全性評(píng)價(jià)多通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、功能評(píng)價(jià)多按照現(xiàn)代生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行，缺乏體現(xiàn)中醫(yī)藥“辨證保健”特色的評(píng)價(jià)方法[9]。然而在功能相同的情況下，不同中藥復(fù)方保健產(chǎn)品針對(duì)的中醫(yī)證型是不同的。例如，增強(qiáng)免疫力的產(chǎn)品可以根據(jù)用藥配伍特點(diǎn)和中醫(yī)辨證分為適用于氣陰兩虛型人群和適用于脾腎兩虛型人群兩類。不同的證型有其各自的臨床表現(xiàn)，如氣陰兩虛型臨床可見乏力、口干舌燥、神疲、氣短、懶言、目干、皮膚干、大便干、舌淡紅、苔薄白或少苔、脈細(xì)或脈弱；脾腎兩虛型臨床可見神疲乏力、腰膝酸軟、氣短懶言、便溏、脫發(fā)、健忘、性欲減退、舌質(zhì)淡或淡胖有齒痕、苔薄白、脈緩或弱。因此，如果完全使用生物學(xué)指標(biāo)評(píng)價(jià)衡量中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的功能，就會(huì)忽略中醫(yī)證候的差異，不能全面反映中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的中醫(yī)功效作用。

另外，保健食品的評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則中未將中藥類保健產(chǎn)品與其他保健食品區(qū)分開，缺乏對(duì)中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的辨證指導(dǎo)，安全性評(píng)價(jià)方法不完善，這導(dǎo)致安全性問題頻發(fā)[10]。目前，保健食品的安全性評(píng)價(jià)簡(jiǎn)單，缺乏針對(duì)特殊人群、體質(zhì)偏弱者的安全性評(píng)價(jià)方法。而保健食品服用者一般是老年人、體弱多病者，這類人群在各種器官功能上存在一定問題，更容易發(fā)生安全性問題。因此，如何基于“辨證保健”思想建立相應(yīng)人體試食試驗(yàn)規(guī)范、完善體現(xiàn)中醫(yī)藥特點(diǎn)的中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗(yàn)研究，是中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗(yàn)評(píng)價(jià)體系的目標(biāo)。

3 中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗(yàn)評(píng)價(jià)的基本原則

3.1 以中醫(yī)理論為指導(dǎo)原則

中醫(yī)藥保健歷史悠久，有著深厚的理論基礎(chǔ)。為了體現(xiàn)中醫(yī)藥的特點(diǎn)與優(yōu)勢(shì)，中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗(yàn)評(píng)價(jià)過程中應(yīng)以中醫(yī)基礎(chǔ)理論為指導(dǎo)，以“辨證保健”為指導(dǎo)思想，提出適宜于中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的保健功能術(shù)語(yǔ)。針對(duì)中藥復(fù)方保健產(chǎn)品功能評(píng)價(jià)中缺乏中醫(yī)證候的問題，采用中醫(yī)證候積分量表等構(gòu)建適合中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的評(píng)價(jià)體系，明確中藥復(fù)方保健產(chǎn)品、其他保健食品與中藥三者的區(qū)別，最終形成適宜于中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的人體試驗(yàn)評(píng)價(jià)體系。

3.2 重視中醫(yī)證候指標(biāo)

中醫(yī)證候是“辨證保健”的前提，是中醫(yī)功效評(píng)價(jià)的基礎(chǔ)和依據(jù)，反映了機(jī)體在當(dāng)下的整體功能狀態(tài)，也是中醫(yī)整體觀念的體現(xiàn)[11]。故在評(píng)價(jià)中醫(yī)功效時(shí)，必須將“辨證保健”的核心內(nèi)容（即中醫(yī)證候的改善情況）納入到評(píng)價(jià)體系中，這樣才能真正體現(xiàn)出中醫(yī)藥的特色與優(yōu)勢(shì)，從而提高其功能評(píng)價(jià)的客觀性及可信度。

3.3 中醫(yī)證候指標(biāo)與現(xiàn)代生物學(xué)指標(biāo)結(jié)合

中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗(yàn)評(píng)價(jià)過程中，應(yīng)注意中醫(yī)證候指標(biāo)和現(xiàn)代生物學(xué)指標(biāo)的有效結(jié)合。生物學(xué)指標(biāo)是針對(duì)中藥復(fù)方保健產(chǎn)品所聲稱的功能，在人體試驗(yàn)中判定功能改善情況的指標(biāo)，如輔助降血糖產(chǎn)品在人體試驗(yàn)中將空腹血糖、餐后2 h 血糖、糖化血紅蛋白等作為功能判定指標(biāo)。中醫(yī)證候指標(biāo)是針對(duì)中藥復(fù)方保健產(chǎn)品所對(duì)應(yīng)的功效，在人體試驗(yàn)中判定中醫(yī)證候改善情況的指標(biāo)，如輔助降血糖的中藥復(fù)方保健產(chǎn)品具有益氣養(yǎng)陰功效，在人體試驗(yàn)中可將氣陰兩虛證候積分量表作為功效判定指標(biāo)。中醫(yī)證候指標(biāo)可充分體現(xiàn)中醫(yī)“辨證保健”的優(yōu)勢(shì)，彌補(bǔ)《保健食品功能檢驗(yàn)與評(píng)價(jià)方法》[12]中生物學(xué)功能指標(biāo)的不足；而功能指標(biāo)也具有特異性高的優(yōu)點(diǎn)，可減少中醫(yī)證候評(píng)價(jià)中主觀性因素所引起的偏倚。中醫(yī)證候指標(biāo)和現(xiàn)代生物學(xué)功能指標(biāo)的結(jié)合，既能評(píng)價(jià)保健產(chǎn)品所聲稱的功能，又能評(píng)價(jià)中藥復(fù)方的功效，也體現(xiàn)了中藥復(fù)方保健產(chǎn)品“辨證保健”的特點(diǎn)。因此，以中醫(yī)理論為指導(dǎo)原則，在“辨證保健”的基礎(chǔ)上進(jìn)行人體試驗(yàn)評(píng)價(jià)，重視中醫(yī)證候指標(biāo)和現(xiàn)代生物學(xué)指標(biāo)相結(jié)合，可以形成具有中醫(yī)藥特點(diǎn)的人體試驗(yàn)規(guī)范和評(píng)價(jià)體系。

4 中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗(yàn)評(píng)價(jià)體系要點(diǎn)

4.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

試驗(yàn)設(shè)計(jì)是中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗(yàn)評(píng)價(jià)體系的重要環(huán)節(jié)，由于涉及人體，影響研究結(jié)果的因素很多，需要進(jìn)行嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑O(shè)計(jì)，并嚴(yán)格按照設(shè)計(jì)的研究計(jì)劃實(shí)施試食試驗(yàn)，盡可能避免各種因素的干擾。中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試食試驗(yàn)應(yīng)遵循隨機(jī)、對(duì)照及重復(fù)3個(gè)基本原則，采用盲法進(jìn)一步控制數(shù)據(jù)的偏倚。一般采用隨機(jī)平行組對(duì)照設(shè)計(jì)，如采用其他試驗(yàn)設(shè)計(jì)類型，需提供無(wú)法實(shí)施隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的原因。試驗(yàn)設(shè)計(jì)需要考慮年齡、性別、地理區(qū)域等因素，為減少偏倚，必要時(shí)可采用分層隨機(jī)化的方法。

4.2 倫理審查

倫理審查是保證受試者權(quán)益的重要措施。中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試食試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)獲得倫理委員會(huì)批準(zhǔn)方可實(shí)施。試驗(yàn)開始前，申請(qǐng)人需向倫理委員會(huì)提交試驗(yàn)方案、招募受試者相關(guān)材料、人體試驗(yàn)記錄表、主要研究者履歷等資料。試驗(yàn)實(shí)施中，接受倫理委員會(huì)的定期跟蹤審查，審查的頻度應(yīng)根據(jù)受試者的風(fēng)險(xiǎn)程度而定。試驗(yàn)開始后，研究方案或知情同意書的修改應(yīng)得到倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)。試驗(yàn)過程中，任何嚴(yán)重不良反應(yīng)事件的發(fā)生需及時(shí)報(bào)告?zhèn)惱砦瘑T會(huì)。試驗(yàn)結(jié)束后提交研究完成報(bào)告。

4.3 受試人群

根據(jù)中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的不同功能定位確定適用人群，制定科學(xué)合理的入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，以保證試驗(yàn)順利開展。診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)使用國(guó)內(nèi)或國(guó)際現(xiàn)行公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)。為突出中醫(yī)辨證特色、體現(xiàn)中醫(yī)學(xué)的理論特點(diǎn)，必須進(jìn)行中醫(yī)證候的診斷。中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)參照中醫(yī)藥行業(yè)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)制定，內(nèi)容應(yīng)包括主癥和次癥，主癥和次癥宜分別列出，并注意中醫(yī)舌、脈特征和證候的特征性指標(biāo)。為使觀察性指標(biāo)客觀化，應(yīng)制定合理的癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)是在診斷標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步對(duì)擬入選試驗(yàn)的受試者情況作進(jìn)一步的限定，從而保證試食試驗(yàn)的質(zhì)量，包括相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)、年齡、性別、受試者相關(guān)病史和治療情況要求等。應(yīng)注意的是，為了保障受試者的合法權(quán)益，納入標(biāo)準(zhǔn)中應(yīng)包含簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)需要列出影響試食產(chǎn)品功能和安全性評(píng)價(jià)，以及造成失訪的情況，如合并疾病、妊娠、與納入標(biāo)準(zhǔn)相反的其他治療等。

4.4 對(duì)照的設(shè)置

根據(jù)試驗(yàn)設(shè)計(jì)類別選擇合適的對(duì)照組。在選擇已上市產(chǎn)品作為對(duì)照時(shí)，應(yīng)考慮試驗(yàn)產(chǎn)品與對(duì)照產(chǎn)品在功能主治、中醫(yī)辨證分型方面的可比性。為了顯示中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的功能，多采用安慰劑對(duì)照。同時(shí)為了證實(shí)中藥復(fù)方保健產(chǎn)品對(duì)中醫(yī)證候的改善作用，可設(shè)置中藥復(fù)方保健產(chǎn)品+中醫(yī)證型組、中藥復(fù)方保健產(chǎn)品+非中醫(yī)證型組、安慰劑+中醫(yī)證型組。

4.5 樣本量的規(guī)定

根據(jù)研究需要確定足夠的樣本量。如果不能獲得滿足統(tǒng)計(jì)學(xué)要求的樣本量，需提供理由。在此條件下，為保證有足夠的樣本對(duì)試驗(yàn)用產(chǎn)品功能和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，根據(jù)《保健食品檢驗(yàn)與評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)范》[8]規(guī)定，試驗(yàn)組樣本量不得少于50例。

4.6 試食療程及觀察時(shí)點(diǎn)的設(shè)置

試食療程的設(shè)置需要考慮多方面因素，一般根據(jù)試驗(yàn)產(chǎn)品的功能聲稱并參照相關(guān)的技術(shù)規(guī)范確定食用時(shí)間，并考慮產(chǎn)品前期研究資料、文獻(xiàn)資料及臨床經(jīng)驗(yàn)、保健產(chǎn)品作用特點(diǎn)等。必要時(shí)可考慮在人體試食試驗(yàn)中進(jìn)行療程研究。訪視時(shí)點(diǎn)的設(shè)置需要考慮研究目的及所選擇功能指標(biāo)的評(píng)估周期等，訪視間隔時(shí)間不能短于所選指標(biāo)規(guī)定的觀測(cè)時(shí)間。

4.7 功能評(píng)價(jià)

功能評(píng)價(jià)是中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗(yàn)的核心部分，應(yīng)涵蓋現(xiàn)代生物學(xué)指標(biāo)和中醫(yī)證候指標(biāo)，并規(guī)定相關(guān)指標(biāo)檢測(cè)的方法、檢測(cè)儀器設(shè)備和質(zhì)量控制要求等。功能指標(biāo)的選擇要能反映試驗(yàn)產(chǎn)品的作用特點(diǎn)。根據(jù)試驗(yàn)產(chǎn)品功能定位，參照但不限于相關(guān)技術(shù)規(guī)范確定試驗(yàn)產(chǎn)品的功能檢測(cè)指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，鼓勵(lì)探討反映產(chǎn)品特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)的其他指標(biāo)。

根據(jù)“辨證保健”思想及試驗(yàn)產(chǎn)品的中醫(yī)證候定位和特點(diǎn)，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[13]、中醫(yī)臨床診療術(shù)語(yǔ)等規(guī)范確定試驗(yàn)產(chǎn)品的中醫(yī)證候指標(biāo)，并設(shè)計(jì)中醫(yī)證候積分量表，用以評(píng)價(jià)保健功能對(duì)中醫(yī)證候的改善作用。中醫(yī)證候積分量表要分級(jí)量化、癥狀條目描述準(zhǔn)確，客觀地評(píng)價(jià)中藥復(fù)方保健產(chǎn)品對(duì)中醫(yī)證候的改善效果。例如，本課題組在某增強(qiáng)免疫力產(chǎn)品的人體試食試驗(yàn)中，依據(jù)中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的配方組成，提出產(chǎn)品具有改善脾腎兩虛證的功能，并設(shè)計(jì)主癥為神疲乏力、腰膝酸軟；次癥為氣短懶言、便溏，脫發(fā)、健忘、性欲減退。主癥2 項(xiàng)，或主癥1 項(xiàng)+次癥中各1項(xiàng)，結(jié)合舌、脈即可確定為脾腎兩虛證。中醫(yī)證候積分量表根據(jù)癥狀的嚴(yán)重程度分為無(wú)、輕度、中度和重度不同量化分級(jí)，并且對(duì)癥狀的語(yǔ)言描述進(jìn)行規(guī)范。例如，對(duì)氣短的描述，輕度為活動(dòng)后氣短，中度為稍動(dòng)則氣短，重度為不動(dòng)即氣短；對(duì)乏力的描述，輕度為勞則即乏，中度為動(dòng)則即乏，重度為不動(dòng)亦乏。

4.8 安全性評(píng)價(jià)

中藥復(fù)方保健產(chǎn)品中的原材料雖然大多為藥食同源的中藥材，但由于服用者體質(zhì)各異，并非全部人群均適用。有些過敏性體質(zhì)的人群服用常見中草藥也會(huì)出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，如魚腥草常被加入到增強(qiáng)免疫力的保健產(chǎn)品中，但有些人服用魚腥草偶見嘔吐、腹瀉等消化道不良反應(yīng)及過敏性休克、過敏性紫癜等過敏反應(yīng)[14]。此外，中藥中的有些活性成分可能引起毒性，如決明子、蘆薈中的蒽醌類成分長(zhǎng)期服用可能產(chǎn)生不良反應(yīng)[15]。因此，中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗(yàn)安全性評(píng)價(jià)中，要根據(jù)試驗(yàn)產(chǎn)品的配方特點(diǎn)、既往人用經(jīng)驗(yàn)、納入人群特點(diǎn)、藥理毒理研究結(jié)果等確定有可能反映產(chǎn)品安全性的指標(biāo)。除肝腎功能、血尿常規(guī)等安全性指標(biāo)外，還要十分關(guān)注過敏反應(yīng)及消化系統(tǒng)等其他系統(tǒng)表現(xiàn)。

4.9 質(zhì)量控制與保證

建立質(zhì)量控制與質(zhì)量保證體系可以保證中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試食試驗(yàn)順利進(jìn)行。在制定受試者納入和排除標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，應(yīng)明確規(guī)定中醫(yī)證型的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。由于功效的評(píng)價(jià)多由研究者憑借既往臨床經(jīng)驗(yàn)判定，主觀性強(qiáng)，因此應(yīng)選擇具有中醫(yī)教育背景的人員為研究者，并對(duì)研究者進(jìn)行中醫(yī)四診資料采集培訓(xùn)，提供良好的檢查環(huán)境，嚴(yán)格遵循試驗(yàn)方案及相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，保證中醫(yī)證候積分等數(shù)據(jù)采集的一致性，避免納入人群中醫(yī)證候判定的偏倚，充分體現(xiàn)中藥復(fù)方保健產(chǎn)品“辨證保健”的思想。

5 討論

中藥復(fù)方保健產(chǎn)品是中國(guó)的特色，在養(yǎng)生保健中發(fā)揮著重要的作用。本文針對(duì)中藥復(fù)方保健產(chǎn)品的特點(diǎn)和人體試驗(yàn)評(píng)價(jià)的現(xiàn)狀，提出中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗(yàn)評(píng)價(jià)的原則和要點(diǎn)，即以中醫(yī)理論為出發(fā)點(diǎn)、以“辨證保健”為指導(dǎo)思想，建立科學(xué)可行的評(píng)價(jià)體系，將其作為保健食品評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)范的補(bǔ)充，為中藥復(fù)方保健產(chǎn)品人體試驗(yàn)的開展提供科學(xué)、規(guī)范、系統(tǒng)的技術(shù)支持和有益的參考。然而，當(dāng)前保健食品檢驗(yàn)與評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)范中缺乏中醫(yī)理論“辨證保健”的技術(shù)指導(dǎo)，在保健食品功能中也沒有中醫(yī)證型的表述，在當(dāng)前背景下推廣“以中醫(yī)理論為出發(fā)點(diǎn)、以‘辨證保健’為指導(dǎo)思想”的評(píng)價(jià)體系任重道遠(yuǎn)，需根據(jù)現(xiàn)狀進(jìn)一步完善保健食品評(píng)價(jià)技術(shù)規(guī)范及功能聲稱表述標(biāo)準(zhǔn)。