邢建東 姚艷琴 王靜茹 馬春明 陳海麗

(大同市第五人民醫(yī)院1 內(nèi)分泌科,2 影像科,山西省大同市 037000)

糖尿病腎病是糖尿病的并發(fā)癥之一,其早期臨床癥狀不明顯,主要表現(xiàn)為腎體積增大,尿蛋白定量異常,如不及時(shí)治療,可導(dǎo)致不可逆性腎衰竭,引起尿毒癥,嚴(yán)重威脅患者健康與生命安全[1]。卡格列凈又名怡可安,具有降血糖、保護(hù)腎臟和心血管的功能,安全性高[2]。張金桂等[3]的研究顯示,卡格列凈可有效降低糖尿病腎病患者尿蛋白水平,改善腎功能。腎臟功能與機(jī)體血壓水平息息相關(guān),腎臟功能受損極易誘發(fā)高血壓,糖尿病腎病患者常伴有血壓異常,因此,患有早期糖尿病腎病的患者應(yīng)及時(shí)進(jìn)行降壓治療。厄貝沙坦是臨床常用的降壓藥,可通過(guò)抑制血管收縮和醛固酮的釋放發(fā)揮降壓作用。臨床上常用厄貝沙坦與其他藥物聯(lián)合治療早期糖尿病腎病[4],但厄貝沙坦與卡格列凈聯(lián)合治療糖尿病腎病的報(bào)告較少?；诖?本研究觀察卡格列凈聯(lián)合厄貝沙坦治療早期糖尿病腎病患者的臨床療效及安全性,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年6—12月大同市第五人民醫(yī)院收治的100例早期糖尿病腎病患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合糖尿病腎病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5],且Mogensen分期為Ⅲ期[5];(2)糖尿病病程>1年;(3)患者意識(shí)清醒,無(wú)認(rèn)知障礙;(4)了解本研究相關(guān)內(nèi)容并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)泌尿系統(tǒng)感染者;(2)妊娠或哺乳期患者;(3)在本研究前1個(gè)月內(nèi)服用過(guò)血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑類藥物;(4)合并惡性腫瘤病史者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組和研究組,每組50例。對(duì)照組中男性33例、女性17例,患者年齡32～61(45.28±5.13)歲,糖尿病病程3～10(7.53±1.28)年,體質(zhì)指數(shù)22.67～25.39(23.85±1.03)kg/m2。研究組中男性28例、女性22例,患者年齡32～65(44.13±4.26)歲,糖尿病病程4～9(7.82±1.33)年,體質(zhì)指數(shù)22.35～25.87(23.64±1.16)kg/m2。兩組性別、年齡、糖尿病病程及體質(zhì)指數(shù)比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。本研究經(jīng)大同市第五人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 治療方法 患者入院后均給予糖尿病腎病相關(guān)的常規(guī)基礎(chǔ)治療:給予心理和認(rèn)知干預(yù),讓患者對(duì)疾病有清晰的認(rèn)知,提高自我約束能力;給予口服降糖藥物,囑患者多食用富含維生素的食物,避免高蛋白、高糖分飲食,每日嚴(yán)格控制蛋白質(zhì)和糖的攝入量,注意補(bǔ)充鈣劑和維生素D;囑患者根據(jù)身體狀況,進(jìn)行適量活動(dòng),每日午飯后可進(jìn)行散步、打太極拳等活動(dòng),活動(dòng)時(shí)間以30 min為宜。在此基礎(chǔ)上,對(duì)照組口服厄貝沙坦[賽諾菲(北京)制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字J20171089,生產(chǎn)批號(hào):20190718]治療,100 mg/次,1次/d。研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用卡格列凈(江蘇豪森藥業(yè)集團(tuán)有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20193392,生產(chǎn)批號(hào):20181124)治療,晨起后、正餐前口服,100 mg/次,1次/d。兩組患者均治療30 d后接受相關(guān)評(píng)估。

1.3 觀察指標(biāo) (1)尿蛋白指標(biāo)。分別于治療前、治療30 d后收集患者24 h尿液,取其中5 mL進(jìn)行檢測(cè),采用全自動(dòng)生化分析儀(上海寰熙醫(yī)療器材有限公司,型號(hào):SL3000C)檢測(cè)24 h尿蛋白定量水平和尿微量白蛋白排泄率。(2)血清學(xué)指標(biāo)。分別于治療前、治療30 d后采集患者晨起空腹靜脈血4 mL,用臺(tái)式高速冷凍離心機(jī)(常州市偉嘉儀器制造有限公司,型號(hào):TDL-16M)在4 ℃下以4 000 r/min離心10 min,取上清液,-80 ℃保存待測(cè)。用苦味酸法測(cè)定血清肌酐水平,計(jì)算肌酐清除率,男性肌酐清除率=[(140-年齡)×體重(kg)]/[0.818×血清肌酐(μmol/L)],女性肌酐清除率=[(140-年齡)×體重(kg)]×0.85/[0.818×血清肌酐(μmol/L)][6]。(2)采用ELISA檢測(cè)血清8-羥基脫氧鳥(niǎo)嘌呤和丙二醛水平,試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司(批號(hào):20190225、20190716)。采用全自動(dòng)生化分析儀(上海寰熙醫(yī)療器材有限公司,型號(hào):SL3000C)檢測(cè)三酰甘油、總膽固醇水平。(3)不良反應(yīng)。比較兩組患者治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括頭暈、咳嗽、腹痛。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以(x±s)表示,組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn),組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)(百分比)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后兩組患者尿蛋白指標(biāo)的比較 治療前,兩組患者24 h尿蛋白定量水平和尿微量白蛋白排泄率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05);治療后,兩組24 h尿蛋白定量水平和尿微量白蛋白排泄率均低于治療前,且研究組上述指標(biāo)均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 治療前后兩組患者尿蛋白指標(biāo)的比較(x±s)

2.2 治療前后兩組患者腎功能指標(biāo)的比較 治療前,兩組患者血清肌酐水平、肌酐清除率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組患者血清肌酐水平均降低,肌酐清除率均升高,且研究組患者血清肌酐水平低于對(duì)照組,肌酐清除率高于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組患者腎功能指標(biāo)的比較(x±s)

2.3 治療前后兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)水平的比較 治療前,兩組患者血清8-羥基脫氧鳥(niǎo)嘌呤、丙二醛水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組患者血清8-羥基脫氧鳥(niǎo)嘌呤和丙二醛水平均低于治療前,且研究組上述指標(biāo)水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 治療前后兩組患者氧化應(yīng)激指標(biāo)水平的比較(x±s)

2.4 治療前后兩組患者血脂水平的比較 治療前,兩組患者三酰甘油和總膽固醇水平比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。治療后,兩組患者三酰甘油和總膽固醇水平均低于治療前,且研究組三酰甘油和總膽固醇水平均低于對(duì)照組(均P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 治療前后兩組患者血脂水平的比較(x±s,mmol/L)

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率的比較 治療期間,研究組有3例患者出現(xiàn)頭暈,2例患者出現(xiàn)咳嗽,不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%(5/50);對(duì)照組有3例患者出現(xiàn)腹痛,3例患者出現(xiàn)頭暈,1例患者出現(xiàn)咳嗽,不良反應(yīng)發(fā)生率為14.00%(7/50)。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.379,P=0.538)。

3 討 論

由于2型糖尿病患者血糖過(guò)高,且容易伴發(fā)高血壓,腎臟長(zhǎng)期處于高負(fù)荷狀態(tài),腎功能逐漸衰竭,容易發(fā)生糖尿病腎病。糖尿病腎病共分5期,Ⅰ期和Ⅱ期常無(wú)明顯臨床癥狀,Ⅲ期主要表現(xiàn)為尿蛋白排出率間斷性升高,腎小球毛細(xì)血管底膜和系膜基質(zhì)明顯增加,也稱為早期糖尿病腎病[7]。早期糖尿病腎病的治療是防止腎功能衰竭的關(guān)鍵期,如不及時(shí)醫(yī)治會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的腎功能損害。研究發(fā)現(xiàn),厄貝沙坦作為一種臨床上常用的降壓藥,可以阻斷血管緊張素Ⅱ與血管緊張素Ⅱ受體結(jié)合,舒張血管、抑制醛固酮分泌釋放,在改善腎功能作用中發(fā)揮重要意義[8]。卡格列凈在2013年經(jīng)美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)上市,同年獲得歐盟委員會(huì)批準(zhǔn),用于治療成年人2型糖尿病,2017年在我國(guó)獲批上市[9]?？ǜ窳袃糁饕商腔头枷闶杷詡?cè)鏈組成,它通過(guò)抑制鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(sodium-glucose cotransporter,SGLT)2的表達(dá),抑制腎小管對(duì)葡萄糖的重吸收,有利于葡萄糖隨尿液排出,從而降低機(jī)體血糖濃度[10]。研究發(fā)現(xiàn),SGLT1分布在小腸的黏膜細(xì)胞,卡格列凈可通過(guò)抑制SGLT1表達(dá)來(lái)減少腸道對(duì)葡萄糖的吸收,因此,卡格列凈適用于肥胖型糖尿病患者的治療[11]。

本研究結(jié)果顯示,使用卡格列凈聯(lián)合厄貝沙坦治療的研究組患者24 h尿蛋白定量水平和尿微量白蛋白排泄率均低于治療前及對(duì)照組,腎功能指標(biāo)優(yōu)于治療前及對(duì)照組(均P<0.05),與杜卉蓮[12]的研究結(jié)果相似,提示卡格列凈聯(lián)合厄貝沙坦能有效降低早期糖尿病腎病患者尿蛋白水平,提高肌酐清除率、改善腎小球過(guò)濾功能,效果優(yōu)于單用厄貝沙坦。何嘉怡等[13]的研究顯示,氧化應(yīng)激與糖尿病腎病關(guān)系密切,其主要通過(guò)誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生大量活性氧簇來(lái)影響腎功能。8-羥基脫氧鳥(niǎo)嘌呤是DNA氧化損傷標(biāo)志物,丙二醛是膜質(zhì)過(guò)氧化的重要產(chǎn)物之一,二者可作為評(píng)估氧化應(yīng)激的指標(biāo)[14-15]。本研究結(jié)果顯示,治療后,研究組患者血清8-羥基脫氧鳥(niǎo)嘌呤和丙二醛水平均低于治療前及對(duì)照組(均P<0.05),說(shuō)明卡格列凈與厄貝沙坦聯(lián)合使用有利于緩解早期糖尿病腎病患者機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng),效果優(yōu)于單用厄貝沙坦。原因可能是卡格列凈具有強(qiáng)抗氧化性和強(qiáng)抗炎性,可抑制異丙腎上腺素誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激相關(guān)性腎損傷[16],而厄貝沙坦可通過(guò)上調(diào)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ來(lái)提高腎臟抗氧化能力[17]。

糖尿病患者由于血糖代謝紊亂,易出現(xiàn)血脂水平升高[18]。異常升高的血脂又可以損害腎功能,因此積極糾正血脂紊亂,對(duì)于糖尿病腎病患者有重要意義。本研究結(jié)果顯示,治療后,研究組血脂水平低于治療前及對(duì)照組(均P<0.05),與許香梅等[19]研究結(jié)果相似,提示卡格列凈聯(lián)合厄貝沙坦有利于降低早期糖尿病腎病患者血脂水平,且效果優(yōu)于單用厄貝沙坦。原因可能是卡格列凈是一種選擇性SGLT2抑制劑,可改善脂肪變性并降低肝臟中的總膽固醇水平[20]。兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),說(shuō)明卡格列凈聯(lián)合厄貝沙坦治療早期糖尿病腎病患者可提高臨床療效,但不會(huì)增加治療的不良反應(yīng),值得臨床應(yīng)用。

綜上所述,卡格列凈聯(lián)合厄貝沙坦治療早期糖尿病腎病可以改善患者尿蛋白水平和腎功能,降低機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng)和血脂水平。但本研究樣本量有限,研究結(jié)果可能存在一定誤差,后期將擴(kuò)大樣本量驗(yàn)證研究結(jié)果。