李 釗，田曉娜

鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院，河南 鄭州 450000

卵巢癌是常見惡性腫瘤，具有發(fā)生率高、致死率高、預(yù)后差等特點(diǎn)，早期可通過細(xì)胞減滅術(shù)及化療進(jìn)行根治，但具有一定復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。復(fù)發(fā)性卵巢癌治療難度較大，鉑類藥物是治療腫瘤疾病的常用二線藥物，奧沙利鉑+多西他賽治療復(fù)發(fā)性卵巢癌是臨床常用有效方式［1］。本研究選取樣本醫(yī)院復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，從腫瘤控制效果、免疫功能方面分析奧沙利鉑不同給藥途徑的價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年6月—2019年6月鄭州大學(xué)附屬鄭州中心醫(yī)院收治的105例復(fù)發(fā)性卵巢癌患者作為研究對(duì)象，均采用DO方案（奧沙利鉑+多西他賽）治療，根據(jù)不同給藥途徑分為A 組（n=53）、B 組（n=52）。納入標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)病理學(xué)檢查確診為卵巢癌；既往治療有效后再次復(fù)發(fā)，且距上次治療時(shí)間＞1年；預(yù)后生存期＞3個(gè)月；患者家屬知情本研究并簽署同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：營(yíng)養(yǎng)狀況不耐受化療沖擊；合并自身免疫性疾??；化療被迫中斷；肝腎功能障礙；合并其他惡性腫瘤；臨床資料缺失，依從性低下。A組年齡49～66 歲，平均年齡（57.63±4.02）歲；婚姻狀況：39 例已婚，14 例未婚（含離婚、喪偶）；病理分型：黏液性囊腺癌15例，漿液性囊腺癌27例，混合性上皮癌11例；分化程度：20例中分化，33例低分化；腫瘤直徑4.5～12.0 cm，平均腫瘤直徑（8.02±0.33）cm；48 例絕經(jīng)；FIGO 分期：Ⅲ期34 例，Ⅳ期19 例；體質(zhì)量指數(shù)18.5～26.1 kg/m2，平均體質(zhì)量指數(shù)（22.29±1.34）kg/m2。B 組年齡48～68 歲，平均年齡（58.19±4.21）歲；婚姻狀況：34例已婚，18例未婚（含離婚、喪偶）；病理分型：黏液性囊腺癌16例，漿液性囊腺癌26 例，混合性上皮癌10 例；分化程度：25 例中分化，27 例低分化；腫瘤直徑4.0～12.5 cm，平均腫瘤直徑（7.89±0.42）cm；50 例絕經(jīng)；FIGO 分期：Ⅲ期35 例，Ⅳ期17 例。兩組患者基線資料具有可比性（P＞0.05）。

1.2 方法

兩組患者均給予多西他賽（北京協(xié)和藥廠，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093734），靜滴80 mg/m2。（1）A組給予奧沙利鉑（海南錦瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143024）：腹腔穿刺引流積液，采用珠海和佳醫(yī)療設(shè)備有限公司的熱灌注治療儀將1 500 mL 氯化鈉溶液經(jīng)腹腔循環(huán)加熱至45 ℃，給予120 mg/m2奧沙利鉑，夾閉引流管，每30 min 更換體位1 次，持續(xù)8 h，每2 d治療1次。（2）B組給予奧沙利鉑，靜滴，120 mg/m2。兩組患者每個(gè)療程均為21 d，共治療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）評(píng)估兩組患者治療效果。實(shí)體瘤診斷療效標(biāo)準(zhǔn)：完全緩解（CR）：病灶完全消失，持續(xù)時(shí)間≥4 周；部分緩解（PR）：病灶最大徑之和縮小≥30%但病灶未完全消失，持續(xù)時(shí)間≥4 周；疾病穩(wěn)定（SD）：病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%，持續(xù)時(shí)間≥4 周；疾病進(jìn)展（PD）：病灶最大徑之和增加≥20%，持續(xù)時(shí)間≥4 周。疾病緩解率為CR、PR 之和，疾病控制率CR、PR、SD 之和。（2）比較兩組患者治療前后免疫功能及腫瘤標(biāo)志物?？崭?fàn)顟B(tài)下，采集3 mL 靜脈血，以2 500 r/min 速度離心15 min，取上清液，以酶聯(lián)免疫法檢測(cè)血清骨橋蛋白（OPN）、糖類抗原125（CA125）、甲胎蛋白（AFP），以化學(xué)發(fā)光法測(cè)定人附睪蛋白（HE4）；以艾森生物的流式細(xì)胞儀檢測(cè)T 淋巴細(xì)胞亞群，統(tǒng)計(jì)CD3+、CD4+、CD4+/CD8+。試劑盒購(gòu)自上海晶抗生物工程有限公司，完全參照試劑盒說明書操作。（3）比較兩組患者治療前后生活質(zhì)量。應(yīng)用卡氏功能狀態(tài)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（KPS）評(píng)價(jià)，總分100分，當(dāng)總分＞80 分說明生活自理；總分50～80 分為生活半自理，總分＜50分為生活需要他人幫助。（4）統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)發(fā)生情況。（5）統(tǒng)計(jì)1年生存率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和百分比（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果情況

A 組疾病緩解率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者疾病控制率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果情況 例（%）

2.2 兩組患者治療前后免疫功能情況

治療后兩組患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均高于治療前，且A 組較B 組高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后免疫功能情況（±s）

表2 兩組患者治療前后免疫功能情況（±s）

a表示與同組治療前比較，P＜0.05。

組別A組（n=53）B組（n=52）t值P值CD3+（%）CD4+（%）CD4+/CD8+治療前46.76±4.15 47.22±4.03 0.576 0.566治療后55.62±4.38a 51.46±4.45a 4.828＜0.001 t值 P值10.690 ＜0.001 5.093 ＜0.001治療前28.62±2.16 28.39±2.31 0.527 0.599治療后34.84±3.38a 31.59±2.94a 5.253＜0.001 t值 P值11.290 ＜0.001 6.172 ＜0.001治療前0.84±0.23 0.89±0.20 1.188 0.234治療后1.26±0.31a 1.04±0.25a 3.998＜0.001 t值 P值7.921 ＜0.001 3.378 ＜0.001

2.3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物情況

治療后兩組患者血清OPN、CA125、HE4、AFP 水平均低于治療前，且A 組低于B 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物情況（±s）

表3 兩組患者治療前后腫瘤標(biāo)志物情況（±s）

a表示與同組治療前比較，P＜0.05。

組別A組（n=53）B組（n=52）t值P值OPN（ng/mL）治療前67.24±5.53 66.48±5.28 0.720 0.473治療后24.39±3.42a 37.94±4.18a 18.195＜0.001 t值P值47.977 ＜0.001 30.561 ＜0.001 CA125（U/mL）治療前127.34±10.69 125.84±11.21 0.702 0.484治療后42.16±4.69a 62.55±5.27a 20.953＜0.001 t值P值53.122 ＜0.001 16.130 ＜0.001 HE4（pmol/L）治療前254.96±72.21 253.88±73.45 0.076 0.940治療后56.65±6.68a 70.74±9.26a 8.955＜0.001 t值P值19.908 ＜0.001 17.840 ＜0.001 AFP（μg/L）治療前811.45±70.32 809.87±72.46 0.113 0.910治療后301.15±40.42a 544.12±45.56a 28.921＜0.001 t值P值45.803 ＜0.001 22.389 ＜0.001

2.4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量情況

治療后，兩組患者KPS評(píng)分均高于治療前，且A組高于B組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量情況（±s）分

表4 兩組患者治療前后生活質(zhì)量情況（±s）分

組別A組（n=53）B組（n=52）t值P值治療前50.52±4.48 51.13±3.96 0.738 0.462治療后56.62±5.36 53.38±4.49 3.545 0.001 t值6.357 2.710 P值＜0.001 0.008

2.5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間A 組出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀1 例，消化道癥狀2例，血液毒性癥狀3例；B組出現(xiàn)神經(jīng)毒性癥狀1例，消化道癥狀5 例，血液毒性癥狀1 例。A 組不良反應(yīng)發(fā)生率［11.32%（6/53）］與B 組［13.46%（7/52）］比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.111，P＞0.05）。

2.6 兩組患者遠(yuǎn)期生存情況

治療后1 年，A 組存活26 例，B 組存活15 例。A 組1年生存率［49.06%（26/53）］高于B 組［28.85%（15/52）］，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.505，P＜0.05）。

3 討論

卵巢癌經(jīng)細(xì)胞足量化療及細(xì)胞殲滅技術(shù)治療后完全緩解，但停藥后再次出現(xiàn)新腫塊、血清腫瘤標(biāo)志物水平升高情況時(shí)，考慮為復(fù)發(fā)性卵巢癌。復(fù)發(fā)性卵巢癌具有治療難度大、治愈率低等特點(diǎn)，臨床治療以改善患者生存質(zhì)量、延長(zhǎng)生存期為主［2］。DO 方案是治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的常用方式，其中多西他賽可增強(qiáng)微管蛋白聚合作用，抑制腫瘤細(xì)胞微管解聚，以起到抗腫瘤作用；奧沙利鉑是常用二線化療藥物，可抑制腫瘤細(xì)胞DNA復(fù)制，提高抗腫瘤活性，抗腫瘤效果明顯［3-4］。目前奧沙利鉑治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的效果得到臨床認(rèn)可，其爭(zhēng)議在于不同用藥途徑對(duì)遠(yuǎn)期生存率是否存在影響。

靜脈滴注是既往奧沙利鉑治療的常用給藥方式，但有研究顯示，腫瘤細(xì)胞具有熱不耐受性，奧沙利鉑通過熱灌注循環(huán)加熱，有助于破壞腫瘤細(xì)胞穩(wěn)定性，對(duì)化療藥物滲透吸收有積極作用［5］。本研究結(jié)果顯示，A 組疾病緩解率、KPS評(píng)分、遠(yuǎn)期生存率較B組高，表明奧沙利鉑通過腹腔熱灌注治療有助于提高腫瘤控制效果及遠(yuǎn)期生存率，改善生活質(zhì)量。究其原因在于，奧沙利鉑通過腹腔熱灌注可提高局部藥物濃度，有助于增強(qiáng)殺滅腫瘤細(xì)胞的能力，促進(jìn)藥物吸收，增強(qiáng)腫瘤控制效果。血清OPN、CA125是卵巢癌病情程度相關(guān)的重要血清標(biāo)志物，其中OPN在分化程度低、分期晚的腫瘤組織中呈高水平表達(dá)［6］；HE4主要分布于人附睪上皮細(xì)胞，在正常卵巢組織不表達(dá)，現(xiàn)有研究證實(shí)，50%卵巢透明細(xì)胞癌及93%漿液性上皮性卵巢癌中HE4 呈過量表達(dá)［7-8］。有學(xué)者采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定卵巢癌血清HE4 發(fā)現(xiàn)，其診斷靈敏度及特異度均超過90%，被認(rèn)定為最有用的卵巢標(biāo)志物［9］。AFP是由胎兒肝細(xì)胞合成的糖蛋白，在卵巢癌、肝癌、肺癌等多種惡性腫瘤血清中均可檢出［10-11］。AFP水平與卵巢癌疾病嚴(yán)重程度呈顯著正相關(guān)，下調(diào)其水平有望卵巢癌有效治療靶點(diǎn)。CA125在卵巢癌細(xì)胞中含量最高，在卵巢癌晚期具有較高敏感性，但由于卵巢良性腫瘤及子宮內(nèi)膜異位癥、肺癌、炎癥及任何刺激到腹膜的損傷均可導(dǎo)致CA125升高，診斷準(zhǔn)確度有限。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后A組血清腫瘤標(biāo)志物水平均低于B組，究其原因在于，卵巢癌病灶位于腹盆腔內(nèi)，若采取靜脈滴注，藥物達(dá)到腹盆腔時(shí)血藥濃度大大減少，無法有效控制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散，而腹腔熱灌注給藥可直接達(dá)到病灶，作用于腹盆腔表面，提高局部血藥濃度，延長(zhǎng)作用時(shí)間。

免疫功能與腫瘤患者預(yù)后、抗腫瘤能力關(guān)系密切，在抗腫瘤免疫應(yīng)答中最重要的為細(xì)胞免疫，其中T淋巴細(xì)胞對(duì)機(jī)體抗腫瘤能力有直接影響。卵巢癌發(fā)生后，可釋放可溶性腫瘤免疫抑制因子，誘導(dǎo)產(chǎn)生CD8亞群，激活抑制細(xì)胞活性，阻礙CD4亞群形成及成熟，故不可避免出現(xiàn)T淋巴細(xì)胞亞群狀態(tài)現(xiàn)象。CD4亞群細(xì)胞數(shù)量減少可降低細(xì)胞T細(xì)胞核自然殺傷細(xì)胞的殺瘤作用，升高則可抑制宿主免疫反應(yīng)，削弱消除癌細(xì)胞能力，導(dǎo)致惡性腫瘤持續(xù)生長(zhǎng)。本研究中治療后A 組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平高于B組，提示腹腔熱灌注有助于增強(qiáng)機(jī)體免疫功能。統(tǒng)計(jì)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，A 組不良反應(yīng)稍低于B 組，可能原因?yàn)?，本研究所用奧沙利鉑為細(xì)胞周期性非特異性藥物，腹腔給藥后可降低血漿藥物濃度，減輕藥物不良反應(yīng)，不經(jīng)外周血液循環(huán)給藥，可減少外周藥物殘留，大大降低全身不良反應(yīng)，提高患者藥物耐受性。但組間比較并無顯著差異，考慮與樣本量過小有關(guān)。

綜上所述，相比于DO方案靜脈滴注，DO方案腹腔熱灌注方式用于復(fù)發(fā)性卵巢癌患者，可提高腫瘤控制效果，增強(qiáng)機(jī)體免疫功能，提高遠(yuǎn)期生存率，改善生存質(zhì)量。但本研究屬單中心、小樣本研究，日后需多中心、多渠道選取樣本，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行更為深入研究證實(shí)。