葉絲陶,黃曉銓,陳世耀

食管胃靜脈曲張破裂出血(EVB)是失代償期肝硬化的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。首次EVB停止后,1 a和2 a再出血發(fā)生率為60%和70%,病死率高達(dá)33%[1]。因此,預(yù)防再出血至關(guān)重要。內(nèi)鏡下治療是EVB二級(jí)預(yù)防的重要手段,主要方法包括內(nèi)鏡下食管靜脈曲張?zhí)自g(shù)、內(nèi)鏡下硬化劑注射術(shù)和內(nèi)鏡下胃靜脈曲張組織膠注射術(shù)[1,2]。然而,部分患者在內(nèi)鏡治療后仍會(huì)發(fā)生再出血。纖維蛋白原主要在肝臟合成,其半衰期為3～4天[3]。血漿纖維蛋白原水平約為200～400 mg/dL,是血漿中水平最高的凝血因子[4]。近年來(lái),纖維蛋白原水平在評(píng)估肝硬化患者出血方面的潛在作用越來(lái)越被重視[5]。美國(guó)胃腸病協(xié)會(huì)(American Gastroenterological Association,AGA)推薦對(duì)于活動(dòng)性出血或計(jì)劃開(kāi)展高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)的肝硬化患者,應(yīng)使纖維蛋白原水平≥120 mg/dL,以改善凝血功能[5]。目前,有關(guān)纖維蛋白原與肝硬化患者出血相關(guān)性研究方面只著眼于高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)操作前的出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估[5,6],尚無(wú)證據(jù)證明纖維蛋白原水平與EVB或內(nèi)鏡治療后再出血之間的關(guān)系[2,7]。本研究是一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究,通過(guò)分析乙型肝炎肝硬化并發(fā)EVB患者接受內(nèi)鏡治療后預(yù)防再出血的臨床資料,探討了血漿纖維蛋白原水平預(yù)測(cè)治療后1 a再出血的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年1月～2017年10月復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院診治的乙型肝炎肝硬化并發(fā)EVB患者,經(jīng)臨床資料、影像學(xué)檢查或肝穿刺診斷為肝硬化,血清HBV標(biāo)志物和HBV DNA陽(yáng)性或者既往有明確的慢性乙型肝炎(CHB)病史,存在靜脈曲張破裂出血史,胃鏡檢查明確存在食管和/或胃靜脈曲張[8,9]。依據(jù)腹部多普勒超聲和門靜脈血管CTA診斷門靜脈血栓[10]。納入患者均為首次接受內(nèi)鏡治療。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并惡性腫瘤;(2)丙型肝炎、酒精性和自身免疫性肝病引起的肝硬化;(3)合并有循環(huán)/血液/呼吸系統(tǒng)等嚴(yán)重危及生命的疾病;(4)近3個(gè)月使用過(guò)冷沉淀等血液制品治療。本研究遵循的程序符合2013年《世界醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)赫爾辛基宣言》修訂版的要求,本研究經(jīng)復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(編號(hào):B2015-133R)。

1.2 臨床資料收集 收集患者入院時(shí)一般資料、既往合并糖尿病、高血壓、脾切除史、應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)、實(shí)驗(yàn)室檢查的血常規(guī)、血生物化學(xué)指標(biāo)、凝血功能指標(biāo)、腹部超聲、門靜脈血管CTA,計(jì)算Child-Pugh評(píng)分和MELD-Na+評(píng)分。主要結(jié)局指標(biāo)為再出血。再出血的定義為出血控制后再次有臨床意義的活動(dòng)性出血事件[1]。通過(guò)電話及病史系統(tǒng)獲得患者出院后再出血等情況。內(nèi)鏡治療后隨訪所有患者1年或失訪或死亡。

1.3 內(nèi)鏡治療 全身靜脈麻醉。治療器械和設(shè)備包括Olympus GIF-H 260胃鏡、Cook MBL-6-F套扎器或常州賀利氏微創(chuàng)結(jié)扎器、康派特(栓塞型)醫(yī)用膠和聚桂醇注射液。行常規(guī)胃鏡檢查,采用三明治夾心法對(duì)胃靜脈曲張行組織膠注射,將注射針刺入靶血管,確認(rèn)回血后,按照聚桂醇(3～4 ml)-組織膠(0.5～1 ml)-聚桂醇(3～4 ml)的順序注射。退出針芯,套管壓迫數(shù)秒鐘,確認(rèn)無(wú)出血,停止治療。對(duì)于存在食管靜脈曲張患者,進(jìn)行曲張靜脈套扎治療。自賁門上方開(kāi)始,選擇明顯膨隆于黏膜表面的曲張靜脈根部采用螺旋式密集套扎6～7環(huán)。術(shù)后,禁食24 h,觀察生命體征及出血情況,逐步開(kāi)放飲食。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 本研究納入255例乙型肝炎肝硬化并發(fā)EVB患者,男性194例,女性61例;平均年齡為51±11歲。Child-Pugh A級(jí)159例(62.4%)、B級(jí)88例(34.5%)和C級(jí)8例(3.1%),其中84例(32.9%)合并門靜脈血栓。血漿纖維蛋白原水平為164.6 (129.6,200.1) mg/dL。治療后失訪10例(3.9%),其中低纖維蛋白原組3例,高纖維蛋白原組7例。

2.2 血漿纖維蛋白原截?cái)帱c(diǎn)的選取 根據(jù)EVB患者內(nèi)鏡治療后6 m和1 a再出血分組進(jìn)行ROC曲線分析,結(jié)果血漿纖維蛋白原預(yù)測(cè)1 a再出血的AUC為0.608(95%CI:0.508～0.708),其最佳截?cái)帱c(diǎn)為155 mg/dL,預(yù)測(cè)的敏感性為0.620,特異性為0.643;血漿纖維蛋白原預(yù)測(cè)6 m再出血的AUC為0.688(95%CI:0.566～0.808),最佳截?cái)帱c(diǎn)為149 mg/dL,其敏感性為0.658,特異性為0.750。根據(jù)ROC分析,從實(shí)際臨床應(yīng)用方便考慮,選擇150 mg/dL作為截?cái)帱c(diǎn)分組更合理。

2.3 兩組基線資料比較 將255例患者分為高纖維蛋白原(≥150 mg/dL,n=156)和低纖維蛋白原(<150 mg/dL,n=99)組。兩組年齡、既往合并門靜脈血栓、應(yīng)用NSBB、脾切除、高血壓、糖尿病等差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);低纖維蛋白原組Child-Pugh評(píng)分、MELD-Na+評(píng)分顯著高于高纖維蛋白原組,而血小板計(jì)數(shù)顯著低于高纖維蛋白原組,INR顯著大于高纖維蛋白原組(P<0.05,表1)。

表1 血清高與低水平纖維蛋白原組臨床資料比較

2.4 兩組1 a再出血率比較 在1年的隨訪中,低纖維蛋白組再出血率為26.0%(25/96),其中18例再出血發(fā)生在6 m內(nèi),高纖維蛋白組再出血率為11.4%(17/149),其中6例再出血發(fā)生在半年內(nèi)。生存分析顯示低纖維蛋白原組患者1年內(nèi)再出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于高纖維蛋白原組(P=0.0016)。另外,合并門靜脈血栓患者1 a再出血風(fēng)險(xiǎn)顯著高于無(wú)血栓患者(P=0.024);在合并門靜脈血栓患者,低纖維蛋白原組再出血率顯著高于高纖維蛋白原組(45.2%對(duì)11.3%,P=0.0002),而在無(wú)門靜脈血栓患者,不同纖維蛋白原水平患者再出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)顯著性差異(P=0.27)。

2.5 影響內(nèi)鏡治療后1 a再出血的Cox單因素和多因素分析 單因素分析發(fā)現(xiàn)高齡、合并門靜脈血栓、合并糖尿病和纖維蛋白原<150 mg/dL會(huì)增加內(nèi)鏡治療后再出血風(fēng)險(xiǎn);經(jīng)Cox單因素和多因素分析,在權(quán)衡年齡、合并門靜脈血栓和合并糖尿病之后,低纖維蛋白原組內(nèi)鏡治療后1 a再出血的風(fēng)險(xiǎn)是高纖維蛋白原組的3.37倍(95%CI:1.78～6.36,P<0.001)。

3 討論

嚴(yán)重肝病患者肝臟合成功能下降可導(dǎo)致纖維蛋白原水平下降,而唾液酸濃度上升可導(dǎo)致纖維蛋白單體異常聚合促使其功能異常[11,12]。本組肝硬化患者血漿纖維蛋白原低水平占比達(dá)38.8%。有研究報(bào)道肝硬化患者發(fā)生低纖維蛋白血癥的比例為30%～39%,與本研究結(jié)果接近[12,13]。

一項(xiàng)病例對(duì)照研究發(fā)現(xiàn)食管胃靜脈曲張伴低血小板血癥的肝硬化患者在接受內(nèi)鏡治療后,發(fā)生再出血患者血漿纖維蛋白原水平顯著低于未出血者,而179 mg/dL是血漿纖維蛋白預(yù)測(cè)3 w內(nèi)再出血的截?cái)帱c(diǎn)[14]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血漿纖維蛋白原對(duì)再出血無(wú)預(yù)測(cè)作用[15,16]。隨訪慢加急性肝衰竭患者15 d,出血與未出血組血漿纖維蛋白原水平無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[17]。內(nèi)鏡治療30 d食管胃靜脈曲張?jiān)俪鲅l(fā)生率僅為2.8%(7/255)。一項(xiàng)前瞻性研究納入了ICU住院的211例肝硬化患者,血漿纖維蛋白原預(yù)測(cè)1 a大出血的AUC為0.749(95%CI:0.664～0.834),但該研究包括了EVB以外的出血,而EVB僅占肝硬化患者大出血的33.5%[18]。

目前,有一種觀點(diǎn)認(rèn)為進(jìn)展期肝病增加了出血風(fēng)險(xiǎn),而血漿纖維蛋白原和血液血小板計(jì)數(shù)的變化僅僅是失代償期肝硬化的結(jié)果,與出血風(fēng)險(xiǎn)無(wú)關(guān)[16,19],而肝硬化患者出凝血“再平衡”觀點(diǎn)被廣泛接受。肝硬化患者抗凝因子和促凝因子水平均下降,從而維持了一種脆弱的出凝血平衡狀態(tài)[19]。合并門靜脈血栓將增加食管胃靜脈曲張患者1 a再出血風(fēng)險(xiǎn)。本研究發(fā)現(xiàn)低血漿纖維蛋白原水平且合并門靜脈血栓患者,其1 a再出血率遠(yuǎn)高于不合并門靜脈血栓的低纖維蛋白原水平患者或合并門靜脈血栓的高纖維蛋白原水平患者。

本研究?jī)H4例死亡,因而未對(duì)纖維蛋白原水平與內(nèi)鏡治療后死亡進(jìn)行分析;本研究?jī)H收集了基線時(shí)血漿纖維蛋白原水平,未進(jìn)行動(dòng)態(tài)觀察;本研究缺少驗(yàn)證隊(duì)列,后續(xù)需收集多中心數(shù)據(jù)或進(jìn)行前瞻性研究驗(yàn)證纖維蛋白原水平預(yù)測(cè)內(nèi)鏡治療后再出血的效能;大多數(shù)指南或共識(shí)等只建議對(duì)低纖維蛋白原水平患者進(jìn)行個(gè)體化干預(yù),或在高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)操作前或急性出血時(shí)調(diào)整纖維蛋白原到某一閾值,而對(duì)閾值的確定尚缺乏證據(jù)[2,5,20]。