趙 景,何秀波,諶瑾寰

慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)是影響全球公共衛(wèi)生安全的肝病之一,發(fā)病率仍較高[1,2]。CHB患者反復(fù)或長(zhǎng)期存在慢性肝實(shí)質(zhì)性炎癥,激活機(jī)體過(guò)度修復(fù)反應(yīng),誘導(dǎo)肝纖維組織增生,導(dǎo)致CHB發(fā)展為肝纖維化和肝硬化。早期識(shí)別、監(jiān)測(cè)和干預(yù)是改善患者預(yù)后的積極的研究方向。目前,經(jīng)皮肝穿刺活檢是診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn),但患者依從性差,反復(fù)進(jìn)行有一定的困難[3,4]。γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyltransferase,GGT)/血小板(platelet,PLT)比值(GPR)是評(píng)估肝功能的常用指標(biāo),可反映肝區(qū)病變進(jìn)展?fàn)顟B(tài),尤其在肝纖維組織增生修復(fù)過(guò)程中肝內(nèi)合成功能亢進(jìn)或膽汁排除受阻階段,血清GGT水平可呈現(xiàn)明顯的升高狀態(tài)。在CHB向肝硬化進(jìn)展階段,肝內(nèi)門(mén)靜脈壓力逐漸升高,可引起脾臟充血腫大,導(dǎo)致脾功能亢進(jìn)和血小板計(jì)數(shù)下降,進(jìn)而導(dǎo)致GGT/PLT比值水平升高,但應(yīng)用血液指標(biāo)評(píng)估肝實(shí)質(zhì)病變的準(zhǔn)確性較差[5,6]。肝臟剪切波彈性成像(shear wave elastography,SWE)是無(wú)創(chuàng)性評(píng)估肝組織病變的影像學(xué)診斷方法,可有效反映肝實(shí)質(zhì)性病變狀態(tài),但無(wú)法評(píng)估肝組織細(xì)胞損傷的微觀狀態(tài)。SWE與GGT/PLT比值可協(xié)同互補(bǔ),用于臨床診斷[7,8]。本研究以組織病理學(xué)檢查為金標(biāo)準(zhǔn),分析了SWE聯(lián)合GGT/PLT比值診斷CHB患者肝纖維化的價(jià)值,現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2021年2月～2022年12月我院收治的CHB患者130例,女性45例,男性85例;年齡為32～62歲,平均年齡為(37.13±5.79)歲。診斷符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)和肝病學(xué)分會(huì)修訂的《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》[9]的標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)酒精性肝病、藥物性肝損傷、自身免疫性肝病或遺傳代謝性肝病;(2)肝硬化;(3)肝臟惡性腫瘤;(4)妊娠或哺乳期婦女;(5)合并心腦血管疾病。本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核、通過(guò),患者簽署知情同意書(shū)。

1.2 血清和血液指標(biāo)檢查 使用美國(guó)貝克曼庫(kù)爾特公司生產(chǎn)的AU5800型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血清GGT(上海艾博生物科技有限公司);常規(guī)檢測(cè)全血PLT計(jì)數(shù)(上海欽誠(chéng)生物科技有限公司),計(jì)算GGT/PLT比值=(GGT/正常參考值上限U/L)×100/PLT計(jì)數(shù)(×109/L)[10]。

1.3 SWE檢查 使用上海寰熙醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的LOGIQ型超聲診斷儀及其配套設(shè)備完成SWE檢查,探頭頻率為1～6 MHz?；颊呷⊙雠P位,上肢抬高至頭部,充分暴露肝區(qū)。常規(guī)使用二維超聲檢查確定肝臟病變,切換SWE模式。囑患者屏氣3 s,完成檢查。選擇感興趣區(qū)(region of interest,ROI),測(cè)量評(píng)估肝組織硬度的楊氏模量值,有效測(cè)量5次,取中位測(cè)量值。

1.4 肝活檢 常規(guī)皮膚消毒、局部麻醉,在超聲定位后,遠(yuǎn)離大血管位置,在超聲引導(dǎo)下行經(jīng)皮肝臟穿刺活檢術(shù),采集長(zhǎng)度約2 cm的肝組織,在10%中型甲醛溶液中固定,送病理科檢查。常規(guī)行石蠟包埋、HE染色和網(wǎng)狀纖維染色。診斷符合《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療指南(2019年版)》[11]的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié)果

2.1 病理學(xué)診斷情況 在130例CHB患者中,經(jīng)肝組織學(xué)檢查,診斷F0、F1、F2、F3和F4期肝纖維化分別93例、14例、8例、12例和3例,其中顯著性肝纖維化23例。

2.2 不同肝纖維化分期的CHB患者GGT/PLT比值和楊氏模量值比較 F4/F3/F2期肝纖維化患者GGT/PLT比值和楊氏模量值顯著大于F1期或無(wú)肝纖維化患者,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,表1)。

表1 不同肝纖維分期患者GGT/PLT比值和楊氏模量值比較

2.3 GGT/PLT比值和楊氏模量值與病理學(xué)診斷的一致性分析 經(jīng)AUROCs分析,確定兩指標(biāo)的最佳截?cái)帱c(diǎn),結(jié)果顯示,GGT/PLT比值、楊氏模量值或兩者聯(lián)合診斷CHB患者肝纖維化與組織病理學(xué)診斷結(jié)果一致性較好(Kappa=0.42,Kappa=0.50和Kappa=0.63,P<0.05)。

2.4 GGT/PLT比值和楊氏模量值診斷CHB患者肝纖維化的效能情況 經(jīng)AUROCs分析顯示,GGT/PLT比值聯(lián)合楊氏模量值診斷CHB患者顯著性肝纖維化的效能顯著優(yōu)于單一指標(biāo)診斷 (P<0.05,表2、圖1)。

表2 GGT/PLT比值和楊氏模量值診斷CHB患者肝纖維化的效能情況

圖1 GGT/PLT比值和楊氏模量值診斷CHB患者肝纖維化的AUROCs分析

3 討論

肝纖維化是CHB向肝硬化過(guò)渡過(guò)程中的可逆性病變。完善CHB患者肝纖維化的監(jiān)測(cè)診斷對(duì)改善患者預(yù)后具有重要的價(jià)值[12]。經(jīng)皮肝活檢作為目前診斷肝纖維化的金標(biāo)準(zhǔn),雖具有較高的靈敏度和特異度,但患者依從性差。因此,開(kāi)展無(wú)創(chuàng)性診斷肝纖維化的方法是近些年研究的熱點(diǎn)。目前,針對(duì)肝纖維的無(wú)創(chuàng)性診斷主要集中在血液和影像學(xué)相關(guān)指標(biāo)的研究。相關(guān)研究報(bào)道[13,14],雖然血液指標(biāo)可評(píng)估CHB向肝纖維化進(jìn)展及肝纖維化病變進(jìn)展的嚴(yán)重程度,但機(jī)體其他炎癥反應(yīng)或應(yīng)激創(chuàng)傷等同樣可能引起血液指標(biāo)的波動(dòng),且缺乏對(duì)肝臟實(shí)質(zhì)性病變的客觀判斷。影像學(xué)檢查常用于各類肝病的輔助診斷,能夠客觀評(píng)價(jià)肝區(qū)實(shí)質(zhì)性病變[15]。因此,篩選并聯(lián)合高敏性的影像學(xué)診斷和血液指標(biāo)檢測(cè)方法,將有助于提高CHB患者肝纖維化的準(zhǔn)確診斷。

SWE作為影像學(xué)診斷的常用方法,運(yùn)用彈性成像技術(shù),通過(guò)發(fā)射多點(diǎn)聚焦的聲輻射力脈沖,獲取肝臟組織的剪切波圖像,以楊氏模量值的形式表述,診斷方法簡(jiǎn)便且快速。早期研究結(jié)果顯示,在肝硬化背景下SWE對(duì)肝實(shí)質(zhì)內(nèi)良惡性結(jié)節(jié)的輔助鑒別診斷有幫助[16,17]。以肝活檢病理學(xué)診斷為金標(biāo)準(zhǔn),應(yīng)用聲輻射力脈沖成像技術(shù)診斷肝纖維化有較高的效能[18]。相對(duì)于瞬時(shí)彈性成像技術(shù),SWE取代了專用設(shè)備,彌補(bǔ)了部分基層醫(yī)院?jiǎn)挝辉O(shè)備不全的缺陷,臨床應(yīng)用前景優(yōu)越。GGT/PLT比值則是評(píng)估CHB患者病情的血液學(xué)指標(biāo)。應(yīng)用GGT/PLT比值診斷CHB患者肝組織纖維化分期表現(xiàn)最佳,其AUROCs為0.683[19]。本研究選擇SWE聯(lián)合GGT/PLT比值作為診斷CHB患者肝纖維化的影像學(xué)和血液指標(biāo),結(jié)果顯示,隨著肝纖維化程度的加重(病理學(xué)分期F0～F4),患者GGT、GGT/PLT比值和楊氏模量值呈升高趨勢(shì),表明隨著肝纖維化程度的增加,CHB患者這些指標(biāo)發(fā)生了相應(yīng)的變化,而楊氏模量值升高更為明顯。研究分析CHB患者經(jīng)SWE檢查獲得的楊氏模量值升高可能與肝纖維化后導(dǎo)致肝臟組織性質(zhì)改變有關(guān)。隨著肝纖維化程度的加重,導(dǎo)致肝組織應(yīng)力和應(yīng)變差距增加,從而導(dǎo)致楊氏模量值升高[20]。隨著肝纖維化程度的加重,可導(dǎo)致肝膽系統(tǒng)功能失衡,膽汁無(wú)法正常排除,進(jìn)而引起GGT水平升高。本研究經(jīng)AUROCs分析結(jié)果顯示,GGT/PLT比值和楊氏模量值在CHB患者肝纖維化的診斷效能均較高,且兩者聯(lián)合診斷效能高于單一指標(biāo)診斷,進(jìn)一步表明GGT/PLT比值和SWE檢查可用于預(yù)測(cè)CHB患者肝纖維化程度,且聯(lián)合診斷效能更高。此外,為進(jìn)一步比較GGT/PLT比值和楊氏模量值診斷CHB患者肝纖維化的結(jié)果與病理學(xué)診斷的一致性,本研究對(duì)各指標(biāo)診斷CHB患者肝纖維化的Kappa一致性分析發(fā)現(xiàn),GGT/PLT比值和SWE單一或聯(lián)合診斷CHB患者肝纖維化與病理學(xué)診斷的Kappa值均>0.4,進(jìn)一步提示GGT/PLT比值和SWE在CHB患者肝纖維化診斷方面效能良好。

本研究存在一些不足之處,本研究為單中心研究,血清GGT水平和血小板計(jì)數(shù)變異比較大,可能影響了結(jié)果分析。后續(xù)研究仍需完善多中心大樣本隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以佐證本研究結(jié)論,完善CHB患者肝纖維化無(wú)創(chuàng)診斷方法的可信性。

綜上所述,應(yīng)用GGT/PLT比值和SWE可用于輔助診斷CHB患者肝纖維化程度,且聯(lián)合診斷效能更高,有一定的臨床應(yīng)用前景。