李德強(qiáng),林麗精,張 敏

(廈門醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院藥劑科,福建 廈門 361008)

口腔白斑是發(fā)生在口腔黏膜上不能清除的白色病損,通過現(xiàn)有的臨床和組織病理學(xué)方法無法診斷為其他已定義的損害,被認(rèn)為是癌前病變或?qū)儆跐撛诘膼盒约膊1]。上皮異常增生是口腔白斑的主要病理表現(xiàn),好發(fā)于中老年患者。流行病學(xué)調(diào)查顯示患有口腔白斑者,口腔癌的患病率比正常人群約高8～10倍[2]。目前,口腔白斑的治療以及防止其癌變是各國口腔醫(yī)學(xué)人士共同關(guān)注的一個(gè)熱點(diǎn)[3]。

口腔白斑的臨床治療常以維生素E、維生素A及非甾體類解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥等為主,但臨床治療效果不佳,不能有效緩解的病情。近年來有研究表明,維A酸類藥物對口腔癌的發(fā)生良好的預(yù)防效果[4],維A酸是維生素A在體內(nèi)代謝的中間體,藥理作用主要是影響骨的生長和上皮代謝,具有調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞分裂和更新的作用,對于防止上皮細(xì)胞過度角化及促進(jìn)角質(zhì)層脫落也有明顯的促進(jìn)作用,現(xiàn)在有部分研究報(bào)道了維A酸聯(lián)合塞來昔布、維生素A及維生素E治療口腔白斑的療效,本研究利用Meta分析的方法,對以上治療方案的有效性和安全性進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià),為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型

中文、英文的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT),是否采用分配隱藏及盲法不限。

1.1.2 研究對象

根據(jù)臨床表現(xiàn)或病理學(xué)診斷為口腔白斑的患者,其年齡、性別或種族不限。

1.1.3 干預(yù)措施

試驗(yàn)組:維A酸+塞來昔布+維生素A+維生素E,是否伴局部或輔助用藥不限;對照組:塞來昔布+維生素A+維生素E,維A酸劑型、用藥劑量不限。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo)

主要結(jié)局指標(biāo):臨床有效率,顯效:治療后口腔癥狀消失或有明顯改善,白斑面積減少>60%;有效:口腔癥狀有所改善,白斑面積減少30%～60%;無效:口腔癥狀未見改善甚至加重,白斑面積減少<30%。臨床有效率=(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。次要結(jié)局指標(biāo):不良反應(yīng)發(fā)生率、免疫指標(biāo)、用藥時(shí)間、癥狀消失時(shí)間、白斑數(shù)量、白斑最大徑和1年癌變率。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn);②非隨機(jī)對照試驗(yàn);③未報(bào)道結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn);④結(jié)局指標(biāo)判斷標(biāo)準(zhǔn)不同、研究所需數(shù)據(jù)無法從文獻(xiàn)中獲取或所需數(shù)據(jù)無法轉(zhuǎn)化利用的。

1.2 文獻(xiàn)檢索策略

中文文獻(xiàn)檢索中國知網(wǎng)、CBM、萬方數(shù)據(jù)和維普數(shù)據(jù)庫,英文文獻(xiàn)檢索PubMed、The Cochrane Library、 Web of Science,搜集維A酸聯(lián)合塞來昔布治療口腔白斑的RCT,文獻(xiàn)檢索的時(shí)間段均為數(shù)據(jù)庫建立至 2021年12月。使用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行檢索,英文檢索詞為:Tretinoin、Retinoic Acid、Etretinate、Isotretinoin、Acitretin、13-cis-Retinoic Acid、Etretin、Isoetretin、Fenretinide、Vitamin A Acid 、Celecoxib、Leukoplakia、Keratosis;中文檢索詞為:維A酸、維甲酸、維生素A酸、視黃酸、維他命A酸、維胺酸、迪維、塞來昔布、口腔白斑。以PubMed為例,其具體檢索策略(見框1)。

所檢索的數(shù)據(jù)庫及檢出文獻(xiàn)數(shù)具體如下:中國知網(wǎng)(n=48)、CBM(n=35)、萬方數(shù)據(jù)(n=32)和維普(n=11)、PubMed(n=77)、Web of Science(n=41)、The Cochrane Library(n=18)。

框1 PubMed 檢索策略

1.3 文獻(xiàn)篩選、資料提取與質(zhì)量評價(jià)

由2名研究人員獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)的題目和摘要,根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選出可能納入本次研究的文獻(xiàn),進(jìn)行全文閱讀,最終篩選確定納入本次研究的文獻(xiàn)。如果遇到分歧則通過討論解決或請第三方裁決。使用設(shè)計(jì)好的數(shù)據(jù)提取表從各文獻(xiàn)中提取數(shù)據(jù)。提取內(nèi)容:①基本信息(研究題目、第一作者及發(fā)表時(shí)間等);②研究方法及質(zhì)量評價(jià)指標(biāo);③試驗(yàn)組與對照組的基本情況(例數(shù)、性別、年齡等);④干預(yù)措施(給藥途徑、劑量、劑型、療程);⑤各項(xiàng)結(jié)局指標(biāo)。采用Cochrane系統(tǒng)評價(jià)員手冊5.1.0[5]對納入的研究的質(zhì)量進(jìn)行評價(jià)。

1.4 統(tǒng)計(jì)分析

Meta分析軟件為Revman 5.4.1。優(yōu)勢比(Odds Ratio,OR)作為計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)的效應(yīng)量,均數(shù)差(Mean Difference,MD)作為計(jì)量數(shù)據(jù)的效應(yīng)量,各效應(yīng)量置信區(qū)間95%CI。納入研究之間的異質(zhì)性使用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析,檢驗(yàn)水平α=0.1,同時(shí)結(jié)合I2值判斷異質(zhì)性的大小。各研究結(jié)果間具有良好的同質(zhì)性的判斷標(biāo)準(zhǔn)為(P>0.1,I2<50%),采用固定效應(yīng)模型(Fixed Effects Model)進(jìn)行分析;研究結(jié)果之間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性的判斷標(biāo)準(zhǔn)為(P≤ 0.1和/或I2≥ 50%),存在異質(zhì)性則進(jìn)一步分析其異質(zhì)性來源,如未能發(fā)現(xiàn)明顯的臨床異質(zhì)性來源,選擇隨機(jī)效應(yīng)模型(Random Effects Model)進(jìn)行分析,如果能發(fā)現(xiàn)明顯的臨床異質(zhì)性,則選擇亞組分析、描述性分析或敏感性分析等方式處理。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初步檢索出相關(guān)文獻(xiàn) 262篇,按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后,最終納入7個(gè)RCT[6-12]。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入研究的基本特征與質(zhì)量評價(jià)

納入的7個(gè)研究[6-12]均為中文文獻(xiàn),共納入患者689例,實(shí)驗(yàn)組344例,對照組345例,有2個(gè)研究[8,12]實(shí)驗(yàn)組使用維A酸片治療,其余5個(gè)研究[6,7,9-11]實(shí)驗(yàn)組使用維A酸乳膏局部治療。納入的7個(gè)研究[6-12]的基本情況見表1,質(zhì)量評價(jià)結(jié)果見表2。

表1 納入研究的基本特征

表2 納入研究的質(zhì)量評價(jià)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 臨床有效率

共有7個(gè)研究[6-12]比較了治療后的臨床有效率。5個(gè)研究[6,7,9-11]實(shí)驗(yàn)組使用維A酸乳膏局部治療,2個(gè)研究[8,12]實(shí)驗(yàn)組使用維A酸片全身治療,因給藥途徑不同進(jìn)行亞組分析。維A酸局部治療亞組,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(Ⅰ2=0%,P=0.96),采用Fixed Effects Model進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示:維A酸治療組臨床有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=5.75,95%CI(2.97,11.11),P<0.00001];維A酸全身治療亞組,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)(Ⅰ2=0%,P=0.54),采用Fixed Effects Model進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示:維A酸治療組臨床有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=7.16,95%CI(2.36,21.71),P=0.0005];將兩亞組合并分析,經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn),各研究結(jié)果間同質(zhì)性良好(Ⅰ2=0%,P=0.98),采用Fixed Effects Model進(jìn)行Meta分析,結(jié)果顯示:維A酸治療組治療口腔白斑的臨床有效率高于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=6.11,95%CI(3.47,10.76),P<0.00001]。(見圖2)

2.3.2 次要結(jié)局指標(biāo)

2.3.2.1 不良反應(yīng)發(fā)生率

共有2個(gè)研究[8,9]比較了治療后不良反應(yīng)的發(fā)生率。維A酸治療組96例患者中11例出現(xiàn)不良反應(yīng),發(fā)生率為11.46%,對照組96例患者中16 例出現(xiàn)不良反應(yīng),發(fā)生率為16.67%。但各研究結(jié)果之間存在明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.02,Ⅰ2=82%),其異質(zhì)性來源為干預(yù)措施不同,研究[8]為維A酸片全身給藥,研究[9]為維A酸乳膏局部給藥,因存在明顯的異質(zhì)性,進(jìn)行描述性分析,研究[8]維A酸治療組52例患者9例出現(xiàn)不良反應(yīng)(17.31%),對照組52例患者6例出現(xiàn)不良反應(yīng)(11.54%),維A酸治療組不良反應(yīng)率發(fā)生高于對照組,但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),研究[9]維A酸治療組44例患者2例出現(xiàn)不良反應(yīng)(4.55%),對照組44例患者10例出現(xiàn)不良反應(yīng)(22.73%),維A酸治療組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

圖2 臨床有效率的 Meta 分析

2.3.2.2 1 年癌變率

共有2個(gè)研究[10,11]比較了治療后的1年癌變率。維A酸治療組110例患者中0例發(fā)生癌變,癌變率為0.00%,維A酸治療組110例患者中5例發(fā)生癌變,癌變率為4.54%。Mate分析結(jié)果顯示(P=0.89,I2=0%,采用固定效應(yīng)模型),對照組的1年癌變率高于維A酸治療組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.16,95%CI (0.02,1.34),P=0.09](見圖3)。

圖3 1年癌變率的Meta分析

2.3.2.3 對免疫球蛋白影響

共有2個(gè)研究[8,12]比較了治療后對免疫球蛋白IgM、IgG的影響。對IgM的影響,Meta分析結(jié)果顯示(P=0.16,I2=50%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型):維A酸治療組IgM水平低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=0.37,95%CI(-0.52,-0.21),P<0.00001];對IgG的影響,Meta分析結(jié)果顯示(P=0.88,I2=0%,采用固定效應(yīng)模型):維A酸治療組IgG水平高于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=2.72,95%CI(2.01,3.43),P<0.00001](見圖4、圖5)。

圖4 IgM的Meta分析

圖5 IgG的Meta分析

2.3.2.4 用藥時(shí)間

共有2個(gè)研究[7,9]比較了治療的用藥時(shí)間。Meta分析結(jié)果顯示(P=1.00,I2=0%,采用固定效應(yīng)模型):維A酸治療組的用藥時(shí)間比對照組更短,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [MD=-6.45,95%CI(-8.18, -4.72),P<0.00001](見圖6)。

圖6 用藥時(shí)間的Meta分析

2.3.2.5 癥狀消失時(shí)間

共有3個(gè)研究[7,9,11]比較了治療后的癥狀消失時(shí)間。Meta分析結(jié)果顯示(P=0.51,I2=0%,采用固定效應(yīng)模型):維A酸治療組的癥狀消失時(shí)間比對照組更短,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-8.96,95%CI(-10.35, -7.57),P<0.00001](見圖7)。

圖7 癥狀消失時(shí)間的Meta分析

2.3.2.6 白斑最大徑

共有2個(gè)研究[8,12]比較了治療后的白斑最大徑。Meta分析結(jié)果顯示(P=0.003,I2=88%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型):維A酸治療組的白斑最大徑比對照組小,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.55,95%CI(-2.07, 1.03),P<0.00001]。(見圖8)

圖8 白斑最大徑的Meta分析

2.3.2.7 白斑數(shù)量

共有2個(gè)研究[8,12]比較了治療后的白斑數(shù)量。Meta分析結(jié)果顯示(P<0.04,I2=94%,采用隨機(jī)效應(yīng)模型):維A酸治療組的白斑數(shù)量比對照組少,且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD=-1.18,95%CI(-1.17,- 0.65),P<0.00001](見圖9)。

圖9 白斑數(shù)量的Meta分析

3 討論

口腔白斑的病因與長期局部刺激以及全身因素有關(guān),至今仍有部分的口腔白斑患者未能找到明顯的病因[1]。目前認(rèn)為局部刺激因素,是口腔白斑的重要發(fā)病因素。流行病學(xué)調(diào)查顯示,口腔白斑的發(fā)病與吸煙關(guān)系密切,吸煙史長、吸煙量大患病率越高;其他與白斑發(fā)病有關(guān)的局部刺激因素為食用過燙或辛辣食物、飲酒、嚼檳榔等;全身因素則為微循環(huán)障礙、微量元素缺乏、遺傳因素等[13]。維A酸治療口腔白斑的藥理作用為促進(jìn)上皮細(xì)胞增生、分化及較明顯的角質(zhì)溶解等代謝作用防止上皮過度角化,但全身用藥易發(fā)生藥物不良反應(yīng),臨床上多建議低濃度的維A酸局部用藥。研究表明使用低濃度的維A酸(0.1%～0.3%)治療,具有良好的近期療效及一定遠(yuǎn)期療效[14]。

塞來昔布為一種選擇性的環(huán)氧合酶-2抑制劑(COX-2抑制劑),近些年來在臨床上常用于治療口腔白斑。研究表明,在口腔鱗癌組織中COX-2明顯高于正常黏膜組織與炎癥組織,且鱗癌分化程度的越低而COX-2越高,說明口腔鱗癌的發(fā)生、發(fā)展與COX-2有關(guān)[15]。Feng L等[16]研究了塞來昔布對早期口腔癌的預(yù)防效果,結(jié)果顯示塞來昔布能延緩早期病損的異常增生,可有效地延遲腫瘤生長,證明塞來昔布有可能成為預(yù)防口腔腫瘤的新藥。

通過對納入的7個(gè)研究的觀察指標(biāo)進(jìn)行Meta分析顯示,試驗(yàn)組患者治療后臨床有效率、用藥時(shí)間、白斑最大徑、白斑數(shù)量均優(yōu)于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,表明實(shí)驗(yàn)組治療口腔白斑的療效優(yōu)于對照組;2個(gè)研究[8,12]使用維A酸片進(jìn)行全身給藥治療,治療后免疫球蛋白IgM顯著低于對照組、IgG顯著高于對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,結(jié)果表明口腔白斑患者使用維A酸全身治療,可提高機(jī)體免疫功能。有研究報(bào)道,免疫功能低下的人群,口腔白斑的患病率比正常人群高約3～5倍,其發(fā)生癌變也與機(jī)體免疫功能低下有密切關(guān)系[17],因此免疫功能的提高也有助于提高口腔白斑的臨床治療效果;兩個(gè)研究[8,9]觀察了治療后的不良反應(yīng)發(fā)生率,研究[8]使維A酸片全身治療,實(shí)驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率比對照組高,但差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,研究[9]為使用維A酸乳膏進(jìn)行局部治療,實(shí)驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示全身用藥的不良反應(yīng)發(fā)生率較局部用藥高,但總體的用藥安全性較好。1年癌變率對照組高于實(shí)驗(yàn)組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,對癌變率的影響,還需要更長期的觀察。

綜上所述,維A酸聯(lián)合塞來昔布治療口腔白斑,可提高治療效果,有效緩解臨床癥狀,縮短用藥時(shí)間,改善免疫功能,安全性良好,但對于降低近期癌變率效果不明顯。

本研究的局限性:①納入的RCT質(zhì)量評價(jià)偏低;②只有部分RCT報(bào)告了隨機(jī)分組方法,可能存在選擇偏倚;③部分RCT因用藥的劑量或劑型不同,未對受試者施盲而存在偏倚;④納入的RCT均為國內(nèi)文獻(xiàn),未檢索到國外相關(guān)的RCT,以上因素對結(jié)論的真實(shí)性和可靠性都會(huì)有影響,因此我們應(yīng)該慎重對待以上結(jié)論,期待日后有更多高質(zhì)量、大樣本的雙盲隨機(jī)對照研究進(jìn)一步加以驗(yàn)證。