邵麗梅,陳子鑫,馬 潤,巴雪嬌,馬冰潔,周 濤

(昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院 檢驗醫(yī)學科,云南 昆明 650101)

2010年美國糖尿病協(xié)會(American Diabetes Association ADA)和美國癌癥協(xié)會(American Cancer Society guideline ACS)聯(lián)合發(fā)表了一項共識[1]表明2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus T2DM)患者患癌癥的風險更高,Chen等[2]對19 個亞洲前瞻性隊列中進行匯總分析表明糖尿病死于癌癥的風險將增加 26%,其中以消化道系統(tǒng)腫瘤如結(jié)直腸癌、肝癌、膽管癌、胰腺癌等死亡風險較大。糖類抗原 CA19-9(Carbohydrate antigen 19-9,CA19-9)、糖類抗原CA50(Carbohydrate antigen 50,CA50)及糖類抗原CA724(Carbohydrate antigen 742,CA724)均廣泛用于消化道癌癥(如胰腺癌、結(jié)直腸癌、胃癌等)的輔助診斷[3,4]。已有較多文獻研究報道[5]在T2DM患者中CA19-9升高,具體原因不明。本研究以2021年6月-12月在昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院就診的201例T2DM患者為主要研究對象,探討在T2DM患者中消化道腫瘤標志物CA19-9升高與臨床指標的相關(guān)性,并對CA19-9升高與T2DM患者高胰腺癌發(fā)病率的臨床意義進行總結(jié),現(xiàn)報告如下。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

本研究為回顧性研究,選取2021年6月-2021年12月在昆明醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院住院的201例T2DM患者為糖尿病組,再根據(jù)CA19-9水平是否超過中位數(shù)(22.04U/mL)分為低CA19-9組和高CA19-9組。納入標準:符合《中國糖尿病防治指南 2020年版》中T2DM診斷標準的糖尿病患者,具體標準如下:有糖尿病典型臨床癥狀且空腹血糖≥7.0mmol/L或(且)隨機血糖、口服葡萄糖耐量試驗2 h 血糖≥11.1mmol/L的就診患者,或既往已診斷為糖尿病正在服用降糖藥但血糖控制不達標的患者。排除標準(1)根據(jù)病歷排除有胰腺癌特異性癥狀的患者,如明顯的黃疸、右上腹疼痛或嚴重的體重減輕患者;(2)胰腺癌患者;(3)有其他惡性腫瘤病史者;(4)1型糖尿病患者。同期選擇108例50歲以上無糖尿病、胰腺癌及其他惡性腫瘤病史的至本院體檢中心行健康體檢者作為對照組。

1.2 方法

符合納入標準的入組者完善性別、年齡、空腹血糖(fasting blood-glucose FPG)、糖化血紅蛋白(Glycosylated Hemoglobin,Type A1C HbA1c)、非高密度脂蛋白膽固醇(non-high-density lipoprotein cholesterol Non-LDL-C)、TC、TG、HDL-C、LDL-C,胃腸道腫瘤標志物(CA19-9、CA50、CA724)等資料收集;糖尿病患者還應完善病程、餐后1 h血糖(1-hour post-meal blood

glucose 1HPG)、餐后2 h血糖(2-hour post-meal blood glucose 2HPG)、空腹C肽(Fasting c-peptide FCP)等臨床資料收集。再請有經(jīng)驗的臨床醫(yī)生通過患者臨床癥狀及尿酮體等指標判斷患者有無糖尿病酮癥。

CA19-9、CA50、CA724、FCP采用磁微?；瘜W發(fā)光法進行測定,試劑均由某公司生產(chǎn),測定儀器型號AutoLumo A2000 Plus,由某公司生產(chǎn)。HbA1c的檢測采用免疫比濁法在Roche Cobas C501 上測定,FPG、1HPG、2HPG、TC、TG、HDL-C、LDL-C均在貝克曼AU5800自動生化分析儀上檢測。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 糖尿病組與對照組的一般臨床資料比較

糖尿病組與對照組比較,2組間年齡、CA724比較無統(tǒng)計學意義(P>0.05),糖尿病組FPG、HbA1c、TG、CA19-9、CA50高于對照組,糖尿病組TC、HDL-C、LDL-C、Non-LDL-C均低于對照組,比較有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表1。

表1 糖尿病組與對照組一般臨床及臨床指標比較

2.2 T2DM患者高CA19-9組和低CA19-9組中各臨床指標及腫瘤標志物比較

T2DM患者按CA19-9是否超過中位數(shù)(22.04U/mL)分為低CA19-9組和高CA19-9組進行比較,患者年齡、T2DM病程、1HPG、FCP、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Non-LDL-C、CA7242組之間無統(tǒng)計學差異(P>0.05);高CA19-9組糖尿病酮癥發(fā)生率、FPG、2HPG、HbA1c、CA50顯著高于低CA19-9組,且結(jié)果有統(tǒng)計學意義(P<0.05),見表2。

表2 T2DM患者低CA19-9組與高CA19-9組各臨床指標及腫瘤標志物比較結(jié)果

2.3 影響血清CA19-9水平的多因素線性回歸分析

以CA19-9水平為因變量,將上述可能與CA19-9水平相關(guān)的臨床指標納入多因素線性回歸分析。結(jié)果顯示,HbA1c、FPG、CA50 與CA19-9水平具有獨立相關(guān)性(分別為β′=0.054,P=0.003、β′=-0.046,P=0.019、β′=0.986,P<0.0001),見表4。

表4 血清CA19-9水平的多因素線性回歸分析結(jié)果

2.4 按糖化血紅蛋白中位數(shù)分組CA19-9、CA50、CA724的變化

將糖尿病組按HbA1c的四分位數(shù)分位四組(Q1:6.72%±0.61%,Q2:8.59%±0.56%,Q3: 10.22±0.49%,Q4:12.86±1.69%)CA19-9、CA50隨著HbA1C的升高呈上升趨勢,且比較有統(tǒng)計意義(分別為F=3.03、P=0.03,F=3.37、P=0.02),CA724組間比較無統(tǒng)計學意義(F=0.87,P=0.45),見圖1。

圖1 按HbA1C四分位數(shù)分組CA19-9、CA50、CA724的變化特點

3 討論

有較多文獻[6]提出CA19-9低濃度升高可見于膽管阻塞、膽囊炎、急性及慢性胰腺炎等疾病,且大部分學者認為胰腺炎的發(fā)生與脂代謝紊亂有關(guān)[7]。在本研究中糖尿病組與健康對照組比較,在糖尿病組中存在明顯脂代謝紊亂(TC、HDL-C、LDL-C、Non-LDL-C顯著低于對照組)且CA19-9、CA50顯著高于對照組,糖尿病明顯存在脂代謝紊亂與之前較多文章結(jié)論一致[8];為了進一步排除脂代謝紊亂可能是CA19-9升高的影響因素,筆者對糖尿病組按CA19-9中位數(shù)進行分組比較,結(jié)果提示2組間脂代謝指標無統(tǒng)計學意義(P均>0.05),表明T2DM患者中CA19-9升高與脂代謝紊亂無關(guān)。在高CA19-9組空腹血糖、餐后2小時血糖、糖化血紅蛋白、CA50明顯高于低CA19-9組,通過多因素線性回歸分析提示CA50、空腹血糖、糖化血紅蛋白升高是CA19-9升高的獨立相關(guān)因素。CA19-9升高與血糖狀態(tài)獨立相關(guān)的觀點與之前王國鳳[9]等人的研究觀點一致,目前認為T2DM患者CA19-9、CA50的異常增高與長期血糖不受控制的“糖毒性”導致消化道損傷有關(guān)[1]。

隨著近幾年對胰腺癌和CA19-9的深入研究,發(fā)現(xiàn)CA19-9不僅用于評估胰腺癌的分期、預后,還是胰腺癌可切除性、復發(fā)性和療效觀測的生物標志物和預測因子,更是胰腺癌的啟動子[10]。CA19-9[10-13]通過糖基化蛋白、結(jié)合e-選擇素、加強血管生成和介導免疫反應等方式,在促進腫瘤生長方面發(fā)揮著重要作用,這使CA19-9成為胰腺癌的一個有吸引力的治療靶點。在本文研究中隨著糖化血紅蛋白的升高,CA19-9、CA50逐漸升高,且血糖不穩(wěn)是CA19-9升高的獨立危險因素。結(jié)果也說明了T2DM患者控制血糖穩(wěn)定以減少CA19-9升高對胰腺癌的發(fā)生發(fā)展的促進作用,進而降低T2DM患者發(fā)生胰腺癌的風險的重要意義。國外有研究表明[14]在糖尿病診斷后1年內(nèi)檢測出高CA19-9(>37 U/mL)組與低CA19-9患者組相比,患胰腺癌的風險增加5.57倍,也側(cè)面證實了本文嚴格控制T2DM患者血糖,從而將CA19-9控制在較低水平的重要性的論點。此外,CA50作為一種在細胞惡變時糖基轉(zhuǎn)化酶重新被激活而表現(xiàn)升高的非特異性廣譜腫瘤標志物,在多種惡性腫瘤中升高,尤其是胰腺癌患者中升高明顯[15]。在本研究隨著糖化血紅蛋白的升高,CA50逐漸升高的結(jié)論,也進一步證明了血糖控制不穩(wěn)對胰腺癌的促進作用。

綜上所述,CA19-9作為胰腺癌的啟動子,在促進胰腺癌的發(fā)生發(fā)展中起到重要的作用,在本文研究中T2DM患者腫瘤標記物CA19-9水平與空腹血糖、糖化血紅蛋白的水平獨立相關(guān),提示臨床醫(yī)生應嚴格控制血糖,從而使CA19-9控制在較低水平,以減少CA19-9對胰腺癌的發(fā)生發(fā)展的促進作用,進而降低T2DM患者發(fā)生胰腺癌的風險。