祝 璇,高 越,鐘明瑤,甘路路,樊嘉寶,吳天琪,晏益民

0 引言

磷脂酰肌醇-3-激酶抑制劑(PI3Ki)是一種小分子靶向藥物,被用于多種癌癥的治療,其機(jī)制是通過阻斷PI3K及其下游分子信號(hào)蛋白激酶B(AKT)、雷帕霉素靶蛋白(mTOR)所組成的信號(hào)通路來發(fā)揮作用。PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路是一種細(xì)胞內(nèi)通路,負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)各種生理功能,如細(xì)胞周期、細(xì)胞存活、蛋白質(zhì)合成、血管生成和葡萄糖代謝[1]。研究表明,PI3K通路的異常激活與乳腺癌的發(fā)生有關(guān),其中磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸激酶-3催化亞基α(PIK3CA)突變是激活該通路最常見的改變[2]。由于胰島素也需要通過PI3K通路的激活發(fā)揮作用,所以,PI3Ki會(huì)影響細(xì)胞內(nèi)的胰島素反應(yīng),導(dǎo)致血糖升高。阿培利司為α特異性PI3Ki,SOLAR-1研究顯示,阿培利司與氟維司群聯(lián)合治療可顯著提高PIK3CA突變、ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的無進(jìn)展生存期[3]。但此類藥物可能會(huì)導(dǎo)致一些不良反應(yīng),最常見的為高血糖、胃腸道毒性作用和皮疹,其中6.3%的患者因高血糖癥提前停藥或減量而影響治療效果[4]。2019年,阿培利司被美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,臨床應(yīng)用時(shí)間較短,臨床醫(yī)師對(duì)其并發(fā)癥了解不足,本文通過分享1例阿培利司相關(guān)性高血糖癥患者的臨床特征及診治經(jīng)過,旨在提高臨床對(duì)該疾病的認(rèn)識(shí)。

1 病例資料

1例HR+/HER2-、PIK3CA突變?nèi)橄侔┌橛泄寝D(zhuǎn)移的49歲絕經(jīng)女性患者,既往否認(rèn)糖尿病病史,曾多次測空腹血糖(4～5 mmol/L),無妊娠糖尿病及糖尿病家族史。患者2022年9月28日于外院開始服用300 mg阿培利司片抗腫瘤治療,同時(shí)遵醫(yī)囑監(jiān)測血糖,空腹血糖波動(dòng)于6.3～7.3 mmol/L,餐后2 h血糖14.7～27.1 mmol/L,伴消瘦,10 d體重下降2.5 kg,不伴有口干、多飲、多尿癥狀。10月8日開始,患者口服0.85 g鹽酸二甲雙胍片(1次/d)控制血糖,血糖仍控制不佳,最高血糖達(dá)29.3 mmol/L,遂自行停用阿培利司,停藥后患者血糖明顯下降。為進(jìn)一步調(diào)整血糖,特來我院就診,門診以“糖尿病”收入我科。體格檢查：體溫36.2 ℃,脈搏92次/min,呼吸19次/min,血壓131/93 mmHg,身高1.56 m,體重54 kg,BMI 22.19 kg/m2,右乳缺如。實(shí)驗(yàn)室檢查(糞常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、甲狀腺功能、凝血等)未見明顯異常。血細(xì)胞分析：白細(xì)胞3.45×109/L ↓;紅細(xì)胞3.38×1012/L ↓;血紅蛋白 103.00 g/L ↓。腫瘤標(biāo)志物：糖類抗原153>300.00 U/ml ↑;糖類抗原12 513.26 U/ml;癌胚抗原(CEA) 17.80 ng/ml ↑。入院測隨機(jī)血糖11.6 mmol/L,血酮體0.3 mmol/L;糖化血紅蛋白 7.50% ↑;口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)及胰島素釋放試驗(yàn)(IRT)結(jié)果見表1,胰島素相關(guān)抗體檢測結(jié)果為陰性。入院密切監(jiān)測血糖,發(fā)現(xiàn)患者血糖通常在口服藥物數(shù)小時(shí)后出現(xiàn)明顯上升,停用阿培利司后血糖則明顯改善,因患者血糖較高,遂予以胰島素泵降糖治療,但患者對(duì)胰島素治療并不敏感,之后逐步改為二甲雙胍0.5 g,3次/d聯(lián)合達(dá)格列凈10 mg,1次/d口服治療,血糖控制平穩(wěn)(見表2)。

表1 患者OGTT和IRT結(jié)果

表2 患者治療期間三餐前后血糖(mmol/L)

2 討論

2.1 流行病學(xué) SOLAR-1試驗(yàn)結(jié)果提示,阿培利司-氟維司群組與安慰劑-氟維司群組相比,癌癥進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了35%[3]。高血糖癥是PI3Ki最常見的不良反應(yīng),其發(fā)生率高達(dá)65%[5],且其中有6.3%的患者因血糖控制不佳而中斷治療。

2.2 發(fā)病機(jī)制 PI3K-AKT-mTOR信號(hào)通路是乳腺癌中最常見的突變通路,可通過多種機(jī)制被激活,其中包括PIK3CA突變,以及胰島素樣生長因子(IGF)與IGF-I受體(IGF-1R)結(jié)合。胰島素通過與細(xì)胞膜上的胰島素受體(IR)結(jié)合發(fā)揮作用,激活細(xì)胞內(nèi)途徑,如PI3K通路[6],PI3K的p110α亞型介導(dǎo)肌肉、肝臟和脂肪組織中的胰島素反應(yīng)。抑制PI3K通路會(huì)阻斷骨骼肌及脂肪組織對(duì)葡萄糖的攝取,并促進(jìn)糖原分解和肝臟糖異生[7],最終表現(xiàn)為攝入藥物幾小時(shí)后血糖上升,同時(shí)引起胰島素代償性分泌增加,與腫瘤細(xì)胞中的IGF-1R結(jié)合,激活PI3K通路,為腫瘤細(xì)胞提供生存機(jī)會(huì)。但由于PI3Ki的半衰期較短,停藥后藥物產(chǎn)生的副作用是可逆的[8]。

2.3 臨床特征 PI3Ki相關(guān)性糖尿病的主要特點(diǎn)：①高血糖出現(xiàn)的中位時(shí)間為服藥后第15天[1],且通常發(fā)生在服藥后數(shù)小時(shí),但該反應(yīng)具有可逆性,停藥后血糖可恢復(fù)正常;②年齡≥75歲、體重指數(shù)≥25 kg/m2或糖化血紅蛋白(HbA1c)≥5.7%的患者發(fā)生高血糖癥的幾率更高;③糖尿病酮癥及高滲高血糖綜合征的發(fā)生率較低,但也可能發(fā)生于既往有糖尿病病史的患者中[1];④入院后胰島素釋放試驗(yàn)提示患者胰島素水平較高,存在胰島素抵抗;⑤對(duì)胰島素治療的敏感性較差。

2.4 鑒別診斷 與2型糖尿病鑒別：2型糖尿病與PI3Ki藥物相關(guān)高血糖癥均起病隱匿,可無任何癥狀,均存在胰島素抵抗。然而,2型糖尿病同時(shí)伴有胰島素分泌高峰延遲,且2型糖尿病通常受遺傳因素與環(huán)境因素影響,例如家族史、年齡增長、不良生活方式、營養(yǎng)過剩、體力活動(dòng)不足、應(yīng)激等。本例患者無上述危險(xiǎn)因素。PI3Ki相關(guān)性高血糖癥通常有腫瘤病史,以及明確的PI3Ki用藥史,在使用PI3Ki藥物數(shù)小時(shí)后,出現(xiàn)血糖、胰島素、C肽水平升高。然而,即使血糖≥16.7 mmol/L,也極少發(fā)生糖尿病酮癥,且停藥后血糖可恢復(fù)正常。

2.5 治療

2.5.1 前期篩查 在使用PI3Ki前建議行糖尿病危險(xiǎn)因素篩查,提前對(duì)患者進(jìn)行糖尿病癥狀及診斷標(biāo)準(zhǔn)的宣傳教育。對(duì)于糖尿病控制不佳的患者,不建議啟動(dòng)PI3Ki,可于服藥前2周每周測1次空腹血糖,之后可改為每4周1次,并且每3個(gè)月監(jiān)測1次HbA1c。對(duì)于伴有臨床指征或癥狀的患者,可增加監(jiān)測的頻率。

2.5.2 飲食控制 PI3Ki相關(guān)性糖尿病的治療需要飲食及藥物相結(jié)合,建議患者遵循FDA提供的糖尿病飲食指南,對(duì)于顯著高血糖且健康狀況良好的患者,可以考慮更嚴(yán)格地限制碳水化合物,如將碳水化合物攝入量限制在130 g/d。有研究表明,生酮飲食可降低血糖及胰島素水平、提高PI3Ki藥物療效[9],其基本原理是消耗肝糖原儲(chǔ)存,限制PI3K通路抑制后肝臟的糖異生,且生酮飲食可能通過限制碳水以限制腫瘤生長,但需加強(qiáng)警惕酮癥酸中毒的可能。

2.5.3 藥物控制 首選不影響PI3K通路的藥物作為一線用藥,目前得到廣泛認(rèn)同的為二甲雙胍,可抑制肝臟糖異生,改善葡萄糖攝取,增加胰島素敏感性。其次,SGLT2抑制劑、噻唑烷二酮類、α-葡萄糖苷酶抑制劑、GLP-1為二線用藥。胰島素促泌劑(磺酰脲類、格列奈類)則為三線用藥,胰島素治療通常為最后一種治療方案,因其可能會(huì)激活PI3K通路[9],影響抗腫瘤治療效果。

SOLAR-1試驗(yàn)按阿培利司相關(guān)高血糖癥的嚴(yán)重程度分為4級(jí),其中1級(jí)為空腹血糖(FPG)≤8.9 mmol/L,此時(shí)無需調(diào)整阿培利司劑量,可考慮加用0.5 g二甲雙胍,1次/d起始,之后可根據(jù)需要每次增加0.5 g,直至達(dá)每日最大劑量2.0 g;2級(jí)為8.927.8 mmol/L,若在積極補(bǔ)液及胰島素治療后血糖仍未改善至<27.8 mmol/L,則需永久停用阿培利司[10]。阿培利西的最佳療效需要中高劑量,因此需要積極管理不良事件,使患者可以繼續(xù)受益于抗癌藥物的使用。

3 小結(jié)

目前,靶向治療迅速開拓了腫瘤治療的格局,改善了患者預(yù)后。然而,對(duì)于新型靶向藥物的使用,臨床在關(guān)注其適應(yīng)證的同時(shí),還需了解藥物的并發(fā)癥,警惕其嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生,應(yīng)早期篩查,合理用藥,通過聯(lián)合用藥或改變藥物劑量方式,減少不良反應(yīng)的發(fā)生,優(yōu)化治療效益。