高金平,樸 瑛,陳 娟,鄭振東

0 引言

原發(fā)性肝細(xì)胞癌(Hepatocellular carcinoma,HCC)是一種全球性的疾病,具有發(fā)病率高和難治性特點(diǎn),占據(jù)世界癌癥發(fā)病率的第6位和癌癥死亡率的第3位[1],嚴(yán)重危害人類健康。肝癌患者的治療方式包括外科手術(shù)、射頻消融術(shù)、肝血管栓塞、放化療及肝臟移植等,然而大多數(shù)傳統(tǒng)治療手段僅適用于早期肝癌患者,并不能顯著改善晚期肝癌患者的5年生存率[2]。2007年以來,分子靶向藥物索拉非尼的出現(xiàn)為晚期肝癌治療提供了新的方向[3]。索拉非尼、侖伐替尼治療肝細(xì)胞癌可顯著延長患者生存時(shí)間,被批準(zhǔn)用于晚期肝癌一線治療[4],然而,此類藥物長期應(yīng)用仍有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率和低應(yīng)答率,致部分晚期肝癌患者被迫中止治療[5-6]。晚期肝癌治療仍需更有效的臨床策略。

免疫檢查點(diǎn)治療是針對(duì)T細(xì)胞的調(diào)節(jié)途徑以增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答,已取得重要的臨床進(jìn)展[3]。近年來,免疫檢查點(diǎn)抑制劑(PD1/PD-L1單抗、CTLA-4單抗)在晚期肝癌治療中取得了重大進(jìn)展。國外研究表明,納武利尤單抗、阿替利珠單抗等PD-1/PD-L1抑制劑治療肝癌時(shí)中位總生存期(Median overall survival,mOS)更長[7-8],但由于肝癌復(fù)雜的免疫微環(huán)境,免疫單藥治療效果有限。

多項(xiàng)臨床研究證實(shí),貝伐珠單抗作為抗血管生成類藥物可改善腫瘤微環(huán)境,其聯(lián)合免疫治療可以增強(qiáng)PD-1/PD-L1抑制劑抗腫瘤的敏感性,取得協(xié)同抗腫瘤作用[9-11]。PD-L1抑制劑阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗的IMbravel50臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了此2種藥物可聯(lián)合治療晚期肝癌,成為新的臨床研究熱點(diǎn)[12-13]。但其價(jià)格高昂,且在國內(nèi)獲批僅數(shù)年時(shí)間,其在國內(nèi)應(yīng)用受限。我國自主研發(fā)的國產(chǎn)PD-1單抗包括信迪利單抗、卡瑞利珠單抗和特瑞普利單抗等均已上市,且價(jià)格較為低廉,已成為晚期肝癌患者臨床選擇之一,但其臨床相關(guān)療效及安全性研究尚不足。本研究回顧性分析PD-1/PD-L1抑制劑阿替利珠單抗、信迪利單抗、特瑞普利單抗及卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗應(yīng)用于晚期肝癌一線治療的療效及安全性。

1 研究對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析 2020年5月至 2022 年7月在北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院腫瘤科收治的采用PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合貝伐珠單抗治療不可切除肝細(xì)胞肝癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18歲;②病理確診或臨床診斷為肝癌;③巴塞羅那肝癌分期(Barcelona Clinic Liver Cancer,BCLC)為B期或C期;④美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體力評(píng)分0～2分;⑤肝功能 Child-Pugh分級(jí)為 A或B級(jí);⑥根據(jù)改良版實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(Modified response evaluation criteria in solid tumors,mRECIST),影像學(xué)上至少有1個(gè)可測(cè)量病灶;⑦預(yù)期生存期不少于12周。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他類型原發(fā)惡性腫瘤;②自身免疫系統(tǒng)疾病;③聯(lián)用其他抗腫瘤治療,包括放療、化療及肝動(dòng)脈化療栓塞(TACE)等。收集患者的一般資料(性別、年齡等)、既往病史(肝炎病史)、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)(血尿便常規(guī)、肝腎功能、腫瘤標(biāo)志物、凝血等)、影像學(xué)檢查(腹部CT、MR等)、既往治療史、療效情況、不良反應(yīng)及生存狀態(tài)等信息并詳細(xì)記錄,并通過醫(yī)院辦公系統(tǒng)、電話、當(dāng)面詢問等多種形式對(duì)患者進(jìn)行隨訪。

1.2 研究方法 所有患者均接受貝伐珠單抗(安維汀,瑞士羅氏,注冊(cè)證號(hào)S20120068)15 mg/kg,每3周給藥1次,同時(shí)接受不同的免疫藥物治療,其中阿替利珠單抗(泰圣奇,瑞士羅氏,注冊(cè)證號(hào)S20200004)1 200 mg,信迪利單抗(達(dá)伯舒,蘇州信達(dá)生物制藥有限公司生產(chǎn),注冊(cè)證號(hào)S20180016)200 mg,卡瑞利珠單抗(艾瑞卡,蘇州盛迪亞生物醫(yī)藥有限公司,注冊(cè)證號(hào)S20190027)3 mg/kg,特瑞普利單抗(拓益,蘇州眾合生物醫(yī)藥科技有限公司,注冊(cè)證號(hào)S20180015)3 mg/kg,其中特瑞普利單抗每2周給藥1次,其他每3周給藥1次,直至無臨床獲益或出現(xiàn)不能耐受的相關(guān)毒副反應(yīng)。

1.3 觀察指標(biāo)與療效評(píng)估

1.3.1 療效評(píng)估 每3～6周定期復(fù)查肝臟CT或MRI,根據(jù)mRECIST以腫瘤增強(qiáng)顯影范圍評(píng)估療效。完全緩解(Complete response,CR)：所有目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)影均消失;部分緩解(Partial response,PR)：目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)影的直徑總和縮小≥30%;疾病進(jìn)展(Progressive disease,PD)：目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)影的直徑綜合增加≥20%,或出現(xiàn)新病灶;疾病穩(wěn)定(Stable disease,SD)：目標(biāo)病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)影縮小未達(dá)到PR或增大未達(dá)到PD標(biāo)準(zhǔn)。疾病控制率(Disease control rate,DCR)=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%;客觀緩解率(Objective response rate,ORR)=(CR+PR)/(CR+PR+SD+PD)×100%。

1.3.2 生存情況 觀察并記錄中位總生存期(Overall survival,OS)及中位無進(jìn)展生存期(Progression free survival,PFS),生存期是指患者從治療開始直到末次隨訪或死亡的時(shí)間;無進(jìn)展生存期是指患者從治療開始直到腫瘤出現(xiàn)進(jìn)展或隨訪丟失或死亡的時(shí)間,并分別比較中位OS及中位PFS。

1.3.3 不良反應(yīng) 詳細(xì)記錄治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng),根據(jù)常見不良事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)CTCAE 5.0版,將不良反應(yīng)分為1～5級(jí),治療期間嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的癥狀體征及生命指標(biāo),血尿便常規(guī)、肝腎功能等化驗(yàn)指標(biāo),出院后通過電話隨訪及門診復(fù)查等方式,及時(shí)評(píng)價(jià)并記錄其他不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料分析 所有病例隨訪至2022年7月,本研究共納入37例患者,男27例,女10例,年齡32～ 77歲,平均年齡(54.4 ± 11.7)歲,其中使用阿替利珠單抗+貝伐珠單抗14例(37.8%),信迪利單抗+貝伐珠單抗9例(24.3%),特瑞普利單抗+貝伐珠單抗7例(18.9%),卡瑞利珠單抗+貝伐珠單抗7例(18.9%)。所有病例的一般資料、肝癌分期分級(jí)、肝炎病毒感染史、實(shí)驗(yàn)室檢驗(yàn)指標(biāo)、既往治療史等見表1,四組上述基線資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 四組患者基線特征比較

2.2 療效評(píng)價(jià) 對(duì)37例患者治療后的療效進(jìn)行了評(píng)估,mRESIST療效評(píng)價(jià)結(jié)果見表2。14例患者接受阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后,1例(7.1%)獲得CR,4例(28.6%)獲得PR,5例(35.7%)獲得SD,4例(28.6%)進(jìn)展,ORR為35.7%,DCR為71.4%;9例患者接受信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后,無病例獲得CR,2例(22.2%)獲得PR,4例(44.4%)獲得SD,3例(33.3%)進(jìn)展,ORR為22.2%,DCR為66.7%;7例患者接受特瑞普利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后,無病例獲得CR,2例(28.6%)獲得PR,3例(42.9%)獲得SD,2例(28.6%)進(jìn)展,ORR為28.6%,DCR為71.4%;7例患者接受卡瑞利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療后,無病例獲得CR,2例(28.6%)獲得PR,2例(28.6%)獲得SD,3例(42.9%)進(jìn)展,ORR為28.6%,DCR為57.1%。與阿替利珠單抗組相比,信迪利單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗無完全緩解病例,且ORR及DCR略低于阿替利珠單抗組,但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2 患者接受治療后的mRESIST療效評(píng)價(jià)結(jié)果[例(%)]

2.3 生存曲線分析 阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗組中位OS時(shí)間為17.9個(gè)月(95%CI：15.1 ～20.7),中位PFS時(shí)間為6.9個(gè)月(95%CI：3.2～10.6);其他三組中位OS時(shí)間分別為15.9個(gè)月(95%CI：13.0～18.8)、15.2個(gè)月(95%CI：11.4～19.0)和14.8個(gè)月(95%CI：10.5～19.1),而中位PFS時(shí)間分別為5.7個(gè)月(95%CI：2.5～8.9)、5.4個(gè)月(95%CI：1.8～ 9.0)和5.2個(gè)月(95%CI：2.4～8.0),三組中位OS及中位PFS均比阿替利珠單抗組OS及PFS短,但組間比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.485,P=0.872),見圖1、圖2。

圖1 患者接受治療后的無生存曲線分析

2.4 不良反應(yīng)情況 隨訪截止時(shí),患者發(fā)生不良反應(yīng)事件見表3,四組當(dāng)中均未出現(xiàn)因不良反應(yīng)所導(dǎo)致的死亡病例(5級(jí)),通過減少藥量、停藥或?qū)ΠY處理后,不良反應(yīng)均得到有效控制。阿替利珠單抗組發(fā)生3級(jí)高血壓2例,信迪利單抗組及特瑞普利單抗組各1例,口服降壓藥物后血壓得到有效控制,無需減藥或停藥;信迪利單抗組發(fā)生3級(jí)發(fā)熱1例,口服布洛芬后熱退,無需減藥或停藥;阿替利珠單抗組可見3級(jí)肝功能異常1例,停止阿替利珠單抗及貝伐珠單抗;此外,特瑞普利單抗組因3級(jí)消化道出血、卡瑞利珠單抗組因3級(jí)血細(xì)胞減少(白細(xì)胞減少合并貧血)各停藥1例?？ㄈ鹄閱慰菇M在反應(yīng)性毛細(xì)血管增生癥方面明顯高于其他三組,且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;此外,信迪利單抗組及卡瑞利珠單抗組發(fā)熱的發(fā)生率明顯高于另外兩組,特瑞普利單抗組瘙癢及皮疹的發(fā)生率、卡瑞利珠單抗組血細(xì)胞減少的發(fā)生率高于其他三組,但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其他任何不良反應(yīng)及3級(jí)以上級(jí)別不良事件發(fā)生率對(duì)比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

圖2 患者接受治療后的無疾病進(jìn)展時(shí)間分析

表3 患者隨訪過程中的任何級(jí)別不良事件分析[例(%)]

3 討論

肝癌起病隱匿,惡性程度高,多與乙型肝炎(Hepatitis B virus,HBV)、丙型肝炎(Hepatitis C virus,HCV) 感染及其他疾病相關(guān)[14]。 在我國,肝癌多合并HBV感染,根據(jù)巴塞羅那臨床分期,標(biāo)準(zhǔn)為C級(jí)的患者占比最高。由于初診常為中晚期,且多合并肝硬化、肝功能不全等因素,我國肝臟惡性腫瘤可手術(shù)切除患者不足20%[15]。2007年,來自SHARP和ORIENTAL的2項(xiàng)臨床研究結(jié)果表明,分子靶向藥物索拉非尼治療肝細(xì)胞癌可顯著延長患者生存時(shí)間,顯著改善預(yù)后,肝癌臨床治療進(jìn)入全新階段[3]。索拉非尼是一種具有抗增殖、抗血管生成和促凋亡特性的多激酶抑制劑,但長期應(yīng)用仍有高不良反應(yīng)率和低應(yīng)答率問題,并導(dǎo)致部分晚期肝癌患者被迫中止用藥治療[5-6]。一項(xiàng)薈萃研究結(jié)果表明,索拉菲尼在HCV陽性、HBV陰性的肝癌患者中取得了更確切的療效[16],但我國HCC患者多合并HBV慢性感染。

程序性死亡受體1 (Programmed cell death 1,PD1)、細(xì)胞程序性死亡受體1配體1 ( Programmed cell death 1 ligand 1,PD-L1)、細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白4(Cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4) 是經(jīng)典的免疫檢查點(diǎn),以PD-1/PD-L1為代表的免疫檢查點(diǎn)抑制劑近年來在晚期肝癌患者中取得新的研究進(jìn)展。納武利尤單抗和帕博利珠單抗(Pembrolizumab)等免疫檢查點(diǎn)抑制劑已被國外用于既往索拉非尼耐藥后進(jìn)展或不能耐受索拉非尼的肝癌患者二線治療[17-18]。然而PD-1/PD-L1單抗單藥應(yīng)用于我國晚期肝癌患者合并HBV感染,其ORR僅為30%[12]。

2019年,阿替利珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗用于既往未接受過全身系統(tǒng)性治療的不可切除的肝癌患者,顯著延長了生存時(shí)間,降低死亡風(fēng)險(xiǎn),且在中國亞群中療效更為顯著,2020年,IMbravel50試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步證實(shí)了該結(jié)果[12-13],T+A方案(阿替利珠單抗+貝伐珠單抗)已被獲批用于晚期肝癌一線治療。該項(xiàng)研究不僅確立了療效優(yōu)于索拉非尼的方案,而且開創(chuàng)了肝癌雙藥聯(lián)合治療的成功先例,為晚期肝癌治療帶來新的希望。阿替利珠單抗是已經(jīng)獲批上市的PD-L1抑制劑,貝伐珠單抗是一種具有免疫調(diào)節(jié)作用的抗血管生成類抗體,可通過逆轉(zhuǎn)VEGF介導(dǎo)的免疫抑制作用,促進(jìn)T細(xì)胞浸潤腫瘤,增強(qiáng)抗腫瘤免疫,已經(jīng)廣泛應(yīng)用于肺癌、卵巢癌、結(jié)腸癌等晚期惡性腫瘤[9-11]。一項(xiàng)信迪利單抗聯(lián)合貝伐珠單抗生物類似物的II/III期臨床試驗(yàn)亦在晚期肝癌患者一線治療中取得良好療效[19],此后,PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合分子靶向藥物的研究陸續(xù)開展。

我國晚期肝癌患者合并HBV感染比例更大,由HBV感染所致肝硬化帶來更大的靜脈曲張及出血風(fēng)險(xiǎn)。貝伐珠單抗應(yīng)用于惡性腫瘤患者的常見不良事件包括高血壓、疲勞、虛弱、腹瀉和腹痛[20],其致出血風(fēng)險(xiǎn)高于傳統(tǒng)的索拉菲尼治療[8],其與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合治療仍需進(jìn)一步臨床探索。信迪利單抗、卡瑞利珠單抗和特瑞普利單抗是中國自主研發(fā)的PD-1人源化IgG4型單抗,近年來均已獲批上市。信迪利單抗單藥用于霍奇金淋巴瘤患者,顯示了良好的療效[21]?？ㄈ鹄閱慰褂?019年獲批,用于食管癌、肝癌、非小細(xì)胞肺癌等表現(xiàn)出良好的抗腫瘤潛力[22]。特瑞普利單抗用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的二線治療,非小細(xì)胞肺癌、鼻咽癌等多種實(shí)體瘤中也表現(xiàn)出良好的療效[23]。

我國自主研發(fā)的PD-1/PD-L1抑制劑初步展示其臨床療效,其與抗血管生成類抗體貝伐珠單抗聯(lián)合用于晚期肝癌療效需進(jìn)一步研究。本回顧性研究納入37例聯(lián)合應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑與貝伐珠單抗治療不可切除肝癌的患者。結(jié)果表明,三組國產(chǎn)PD-1單抗組中位OS及中位PFS略短于阿替利珠單抗組,但組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。四組患者中均未出現(xiàn)因不良反應(yīng)所導(dǎo)致的死亡病例。常見不良反應(yīng)包括高血壓、發(fā)熱、蛋白尿、肝功能異常、咳嗽等。3級(jí)以上不良反應(yīng)包括高血壓4例及發(fā)熱、肝功能異常、血細(xì)胞減少、消化道出血各1例。大多數(shù)不良反應(yīng)通過減少藥量、停藥或?qū)ΠY處理后,不良反應(yīng)均得到有效控制。研究結(jié)果提示,3種國產(chǎn)PD-1/PD-L1抑制劑具有良好的臨床療效,且其價(jià)格較進(jìn)口藥物更低,為治療不可切除肝癌患者提供更寬廣的治療選擇。然而,本研究中,患者聯(lián)合應(yīng)用PD-1/PD-L1抑制劑及貝伐珠單抗仍出現(xiàn)多種不良反應(yīng),且部分為3級(jí)以上不良反應(yīng),需要進(jìn)一步臨床探索。

本研究初步比較了晚期肝癌一線治療聯(lián)合應(yīng)用PD-1單抗及貝伐珠單抗的療效及不良反應(yīng),主要對(duì)比3種國產(chǎn)PD-1單抗聯(lián)合貝代珠單抗與經(jīng)典T+A方案的臨床療效。但本研究為回顧性單中心研究,樣本量有限,仍需進(jìn)一步多中心、前瞻性研究進(jìn)一步探索PD-1單抗聯(lián)合抗血管生成類藥物的療效與安全性。