王雯靜

膜性腎病是成年人腎病綜合征的主要病因,以蛋白尿、血尿等為主要臨床表現(xiàn)。隨著病情不斷加重,20%～30%的患者最終可發(fā)展至終末期腎衰竭,嚴重影響患者的生活質(zhì)量與預(yù)后[1]。目前,臨床多采用激素藥物或鈣調(diào)磷蛋白抑制劑治療膜性腎病,但單獨用藥效果不佳,聯(lián)合用藥雖可有效救治中等程度的膜性腎病患者,但仍有部分患者的療效獲益較低并進展至腎衰竭[2]。環(huán)磷酰胺是一種氮芥類衍生物,抗瘤譜廣,是第一個“潛伏化”的廣譜抗腫瘤藥,對白血病和實體瘤均有效[3]。甲潑尼龍屬于有機化合物,具有強效抗炎作用,可抑制炎性遞質(zhì)釋放,促進淋巴細胞凋亡,減輕腎小球損傷[4-5]。鑒于此,現(xiàn)觀察間歇式甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療膜性腎病伴蛋白尿患者的臨床療效,報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年10月—2021年10月西雙版納傣族自治州人民醫(yī)院收治的膜性腎病伴蛋白尿患者74例,按照隨機數(shù)字表法分為甲潑尼龍組和環(huán)磷酰胺組,各37例。甲潑尼龍組中男26例,女11例;年齡25～67(34.95±5.37)歲;病程1個月～2年,平均(0.79±0.23)年;Ehrenreich-Churg分期:Ⅰ期12例,Ⅱ期10例,Ⅲ期9例,Ⅳ期6例。環(huán)磷酰胺組中男28例,女9例;年齡24～66(35.42±5.21)歲;病程1個月～2年,平均(0.81±0.24)年;Ehrenreich-Churg分期:Ⅰ期14例,Ⅱ期10例,Ⅲ期8例,Ⅳ期5例。2組性別、年齡、病程、Ehrenreich-Churg分期比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇標準 納入標準:(1)符合《實用內(nèi)科學(xué)(第5版)》[6]中的膜性腎病診斷標準;(2)患者簽署知情同意書。排除標準:(1)近期內(nèi)接受過相關(guān)藥物治療者;(2)合并惡性腫瘤者;(3)存在免疫功能缺陷或合并感染性疾病者;(4)妊娠期或哺乳期婦女;(5)對本研究藥物過敏者。

1.3 治療方法 患者入院后,指導(dǎo)其保證充足的休息時間,并限鈉、合理攝入蛋白及熱量,予以利尿消腫及預(yù)防性抗凝等藥物治療。在此基礎(chǔ)上,甲潑尼龍組采用間歇式甲潑尼龍治療,即取注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(國藥集團容生制藥有限公司生產(chǎn),國藥準字H20070007,規(guī)格:40 mg)15～20 mg/kg+5%葡萄糖溶液250 ml靜脈滴注,1次/d,藥物最大劑量不超過1 000 mg/d,持續(xù)用藥3 d,每3 d為1個療程,每療程中間間隔7 d,在療程間給予甲潑尼龍片(Pfizer Italia S.r.l.生產(chǎn),國藥準字H20150245,規(guī)格:4 mg)0.4 mg/kg,口服,1次/d,共用藥8周逐漸減量。環(huán)磷酰胺組在甲潑尼龍組基礎(chǔ)上聯(lián)合注射用環(huán)磷酰胺(德國愛斯達大藥廠生產(chǎn),國藥準字H20110407,規(guī)格:0.2 g)1.0 g/m2+5%葡萄糖注射液500 ml靜脈滴注,每4周給藥1次。2組均持續(xù)治療1年。

1.4 觀察指標與方法 (1)腎功能指標:于治療前及治療1年后抽取患者空腹靜脈血5 ml,以3 500 r/min進行離心處理10 min,分離血清置于試管中,-20 ℃中凍存待檢。采用邁瑞B(yǎng)S-850全自動生化分析儀檢測血肌酐(SCr)、血尿素氮(BUN)水平,并采用免疫比濁法檢測β2-微球蛋白(β2-MG)水平,采用加熱法及蛋白分離法檢測血清白蛋白(Alb)水平及24 h尿蛋白定量。(2)免疫功能指標:于治療前及治療1年后抽取患者空腹靜脈血5 ml,離心處理同(1),而后采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清免疫球蛋白A(IgA)、免疫球蛋白M(IgM)及免疫球蛋白G(IgG)水平。(3)不良反應(yīng):統(tǒng)計2組治療期間胃腸道反應(yīng)、肝功能異常、血糖升高等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

1.5 療效判定標準 參照《中國成人腎病綜合征免疫抑制治療專家共識》[7]中相關(guān)標準評估治療效果,顯效:經(jīng)治療,患者尿蛋白水平≤0.4 g/d,且腎功能恢復(fù)正常;有效:經(jīng)治療患者尿蛋白水平≤3.5 g/d或尿蛋白水平較治療前下降超過50%,血清Alb水平>30 g/L,且腎功能相對穩(wěn)定;無效:未達到上述標準,腎功能無改善甚至加重?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 環(huán)磷酰胺組中顯效12例(32.43%)、有效21例(56.76%)、無效4例(10.81%),總有效率為89.19%(33/37);甲潑尼龍組中顯效6例(16.22%)、有效20例(54.05%)、無效11例(29.73%),總有效率為70.27%(26/37)。環(huán)磷酰胺組總有效率較甲潑尼龍組高(χ2=4.097,P=0.043)。

2.2 腎功能指標比較 2組治療前的SCr、BUN、β2-MG、Alb及24 h尿蛋白定量比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。2組治療1年后SCr、BUN、β2-MG及24 h尿蛋白定量較治療前降低,血清Alb水平較治療前升高,且環(huán)磷酰胺組降低/升高幅度大于甲潑尼龍組(P<0.01),見表1。

表1 甲潑尼龍組與環(huán)磷酰胺組治療前后腎功能指標比較

2.3 免疫功能指標比較 2組治療前血清IgA、IgG及IgM水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);2組治療1年后血清IgA、IgG及IgM水平均較治療前降低,且環(huán)磷酰胺組較甲潑尼龍組低(P<0.01),見表2。

表2 甲潑尼龍組與環(huán)磷酰胺組治療前后免疫功能指標比較

2.4 不良反應(yīng)比較 環(huán)磷酰胺組不良反應(yīng)總發(fā)生率為16.22%,與甲潑尼龍組的5.41%比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.261,P=0.261),見表3。

表3 甲潑尼龍組與環(huán)磷酰胺組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

流行病學(xué)調(diào)查顯示,膜性腎病患者占成年人腎病綜合征總數(shù)的20%～40%,且原發(fā)性膜性腎病患病率仍呈逐年增加趨勢。該病是由免疫復(fù)合物沉積引起的細胞損傷,其機制是在復(fù)合物沉積后引起機體腎小球濾過屏障受損,對大分子物質(zhì)的濾過功能降低,導(dǎo)致大量尿蛋白減少,從而誘發(fā)蛋白尿、高血壓、水腫等臨床癥狀,且隨著疾病進展可進入終末期腎病,嚴重威脅患者的生命健康[8]。因此,選擇科學(xué)合理的治療方案提高膜性腎病患者的治療效果、恢復(fù)腎功能,對改善患者預(yù)后具有重要意義。目前,臨床針對膜性腎病的治療以對癥支持及免疫抑制治療為主,但由于個體差異較大,療效不一。甲潑尼龍是臨床應(yīng)用較為廣泛的激素類藥物,其可通過抑制組胺及毒素而延緩腎臟病患者的腎功能損傷進程。同時,甲潑尼龍可促進Alb分解,提高血清Alb水平[9]。此外,甲潑尼龍不僅具有降低毛細血管及細胞膜通透性的作用,還可抑制炎性反應(yīng),但部分患者對甲潑尼龍的靈敏度較低,單獨使用效果無法滿足患者需求。環(huán)磷酰胺屬于臨床應(yīng)用最為廣泛的抗癌藥物,其進入體內(nèi)后經(jīng)腫瘤內(nèi)存在的磷酰胺酶或磷酸酶水解,與DNA發(fā)生交叉連接,進而抑制DNA的合成,從而達到抗腫瘤的目的[10]。本研究結(jié)果顯示,環(huán)磷酰胺組總有效率較甲潑尼龍組高,表明間歇式甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療膜性腎病伴蛋白尿患者可增強療效,分析原因為:甲潑尼龍可抑制免疫復(fù)合物的生成,減少炎性因子的合成與釋放,減輕腎功能的炎性損傷,從而達到治療的效果;而聯(lián)合環(huán)磷酰胺能夠協(xié)同抑制DNA的合成,減少細胞增殖以及免疫復(fù)合物損傷,從而提高治療效果。秦美君等[11]研究表明,SCr、BUN、24 h尿蛋白水平與腎小管間質(zhì)損傷程度密切相關(guān),損傷程度越高,則SCr、BUN、24 h尿蛋白水平更高,提示上述指標可反映膜性腎病患者腎小管間質(zhì)損傷的程度。β2-MG屬于一種分子球蛋白,腎功能損傷時可導(dǎo)致β2-MG水平迅速上升。本研究結(jié)果顯示,環(huán)磷酰胺組治療1年后SCr、BUN、β2-MG及24 h尿蛋白定量較甲潑尼龍組低,血清Alb水平較甲潑尼龍組高,表明間歇式甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療膜性腎病伴蛋白尿可改善患者腎功能,降低尿蛋白水平,與既往研究結(jié)果[12]一致。

膜性腎病是以IgG沿基底膜上皮向下沉積為特征的慢性腎小球疾病,免疫功能與其發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),其中IgA、IgG及IgM均是反映機體免疫功能的重要指標。已有研究表明,IgA、IgG及IgM沉積于腎小球系膜區(qū)及系膜旁區(qū)后可損傷腎小球基底膜,提高腎小球過濾,在蛋白質(zhì)通過腎小球毛細血管時會引發(fā)蛋白尿[13]。本研究結(jié)果顯示,2組治療1年后的血清IgA、IgG及IgM水平均較治療前降低,且環(huán)磷酰胺組較甲潑尼龍組低,表明間歇式甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療可更有效地改善機體免疫功能,分析原因為:間歇式甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療能夠抑制T淋巴細胞增殖與炎性遞質(zhì)的釋放,從而清除血液循環(huán)中的大分子物質(zhì)及免疫復(fù)合物,故用藥后上述指標明顯降低。本研究結(jié)果還顯示,2組不良反應(yīng)總發(fā)生率無明顯差異,提示聯(lián)合治療未引起嚴重不良反應(yīng)。

綜上所述,間歇式甲潑尼龍聯(lián)合環(huán)磷酰胺沖擊治療膜性腎病伴蛋白尿患者的療效較佳,可更有效地提高腎功能,改善機體免疫功能,且安全性較高。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。