肖湘芝,陳管雄,胡志文

膿毒癥是因病原微生物,如細(xì)菌等侵襲機(jī)體引起以發(fā)熱、寒戰(zhàn)、器官功能障礙等為主要表現(xiàn)的全身炎癥反應(yīng)綜合征[1]。膿毒癥為臨床常見(jiàn)急危重癥,且近10年內(nèi)其患病率持續(xù)上升。據(jù)調(diào)查,膿毒癥年增長(zhǎng)率約為9%[2]。近年來(lái)隨著重癥醫(yī)學(xué)治療技術(shù)的進(jìn)步,膿毒癥死亡病例數(shù)明顯減少,但病死率仍超過(guò)30%[3]。因此,及時(shí)予以膿毒癥患者積極有效的治療至關(guān)重要。目前,臨床對(duì)膿毒癥的治療尚未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)及方案,西醫(yī)以抗感染、抗凝等治療為主,但整體治療效果不甚理想,而中醫(yī)藥在膿毒癥防治中取得了重大進(jìn)展。血必凈注射液是臨床治療膿毒癥的一種中藥制劑,現(xiàn)觀察該藥聯(lián)合常規(guī)抗凝藥低分子肝素治療膿毒癥的療效及其對(duì)血管內(nèi)皮功能、凝血功能的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取長(zhǎng)沙市第四醫(yī)院2020年2月—2022年2月收治的78例膿毒癥患者作為研究對(duì)象,按照隨機(jī)對(duì)照原則分為A組和B組,各39例。A組中男23例,女16例;年齡46～78(61.4±12.3)歲;病程6～28(15.6±6.7)h;病因:創(chuàng)傷16例,感染14例,手術(shù)9例;合并癥:應(yīng)激性潰瘍9例,代謝性酸中毒12例,急性呼吸窘迫綜合征14例。B組中男22例,女17例;年齡47～80(62.8±12.7)歲;病程6～30(16.8±7.4)h;病因:創(chuàng)傷17例,感染13例,手術(shù)9例;合并癥:應(yīng)激性潰瘍10例,代謝性酸中毒11例,急性呼吸窘迫綜合征15例。2組性別、年齡、病程、病因、合并癥比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合《中國(guó)膿毒癥早期預(yù)防與阻斷急診專家共識(shí)》中的膿毒癥診斷標(biāo)準(zhǔn),并經(jīng)病原學(xué)、免疫學(xué)及超聲檢查確診;(2)序貫器官衰竭評(píng)分(SOFA)為2～13分;(3)年齡≥18歲;(4)發(fā)病至入院時(shí)間<48 h;(5)患者或家屬對(duì)本研究?jī)?nèi)容知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)合并肝腎功能不全者;(2)合并原發(fā)性血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤者;(3)病情危重,需接受腎臟替代治療者;(4)近期內(nèi)使用過(guò)抗凝劑治療者;(5)過(guò)敏體質(zhì)者;(6)治療依從性差者;(7)妊娠期或哺乳期女性。

1.3 治療方法 患者均予以抗感染、液體復(fù)蘇、營(yíng)養(yǎng)支持、呼吸支持等基礎(chǔ)治療,在常規(guī)治療基礎(chǔ)上,A組患者采用低分子肝素鈉(齊魯制藥有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字H20030429,規(guī)格:0.4 ml/5 000 U)5 000 U/次皮下注射,2次/d。B組患者在A組基礎(chǔ)上予以血必凈注射液(天津紅日藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),國(guó)藥準(zhǔn)字Z20040033,規(guī)格:10 ml)50 ml與0.9%氯化鈉注射液100 ml混合靜脈滴注,2次/d。2組患者均持續(xù)治療1周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo):分別于治療前及治療1周后抽取患者空腹肘靜脈血,采用全自動(dòng)酶聯(lián)免疫分析儀檢測(cè)患者血管內(nèi)皮功能指標(biāo),包括內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血管性假血友病因子(vWF)、可溶性調(diào)節(jié)蛋白(sTM)水平;采用全自動(dòng)凝血分析儀檢測(cè)患者凝血功能指標(biāo),包括凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)、血小板計(jì)數(shù)(PLT)、纖維蛋白原(Fib)、D-二聚體(D-D)。(2)不良反應(yīng):統(tǒng)計(jì)2組患者治療期間胃腸道反應(yīng)、皮膚反應(yīng)、胸悶、寒戰(zhàn)等發(fā)生情況。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 結(jié)合急性生理學(xué)與慢性健康狀況評(píng)分系統(tǒng)Ⅱ(APACHE Ⅱ)、SOFA評(píng)價(jià)患者的療效,其中APACHE Ⅱ包括年齡、器官功能狀態(tài)、昏迷情況、生理功能等內(nèi)容,總分71分,得分與患者病情呈正相關(guān)。SOFA量表主要評(píng)估肝臟、腎臟、血液、循環(huán)、呼吸、神經(jīng)6個(gè)器官系統(tǒng),總分24分,得分與患者器官功能衰竭程度呈正相關(guān)。將治療后患者APACHE Ⅱ評(píng)分下降≥70%,SOFA下降≥80%視為顯效;治療后患者APACHE Ⅱ評(píng)分下降40%～69%,SOFA下降60%～79%為有效;治療后患者APACHE Ⅱ評(píng)分下降<40%,SOFA下降<60%,或各項(xiàng)評(píng)分均升高為無(wú)效?？傆行?顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 B組中顯效19例(48.72%)、有效17例(43.59%)、無(wú)效3例(7.69%),總有效率為92.31%(36/39);A組中顯效9例(23.08%)、有效20例(51.28%)、無(wú)效10例(25.64%),總有效率為74.36%(29/39)。B組總有效率高于A組(χ2=4.523,P=0.033)。

2.2 血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較 治療前,2組ET-1、NO、VEGF、vWF、sTM水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1周后,2組ET-1、vWF、sTM水平低于治療前,NO、VEGF水平高于治療前,且B組ET-1、vWF、sTM水平低于A組,NO、VEGF水平高于A組(P<0.05),見(jiàn)表1。

表1 A組與B組治療前后血管內(nèi)皮功能指標(biāo)比較

2.3 凝血功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療前,2組PT、APTT、PLT及Fib、D-D水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療1周后,2組PT、APTT短于治療前,PLT及Fib水平高于治療前,D-D水平低于治療前,且B組PT、APTT短于A組,PLT及Fib水平高于A組,D-D水平低于A組(P<0.05),見(jiàn)表2。

表2 A組與B組治療前后凝血功能相關(guān)指標(biāo)比較

2.4 不良反應(yīng)比較 B組治療期間不良反應(yīng)總發(fā)生率為15.38%(6/39),與A組的12.82%(5/39)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000),見(jiàn)表3。

表3 A組與B組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 [例(%)]

3 討 論

膿毒癥是宿主對(duì)感染反應(yīng)失調(diào)而產(chǎn)生的急危重癥,目前臨床關(guān)于該病的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確,但多項(xiàng)研究均表明,患者血管內(nèi)皮功能受損及凝血功能紊亂與膿毒癥的發(fā)生有著密不可分的關(guān)系[4-5]。于佳等[6]指出,內(nèi)皮細(xì)胞不僅參與了炎性反應(yīng),同時(shí)其在繼發(fā)器官損傷中也發(fā)揮了重要作用;炎性因子作用于組織、器官是基于血管內(nèi)皮屏障功能障礙,即炎性遞質(zhì)滲透內(nèi)皮屏障擴(kuò)散至重要器官組織而引起的功能性損傷。因此,觀察血管內(nèi)皮功能對(duì)評(píng)估膿毒癥患者病情及治療效果有著重要意義。血管內(nèi)皮功能障礙會(huì)加劇機(jī)體炎性反應(yīng),促使白介素-1、腫瘤壞死因子等炎性因子呈“瀑布樣”釋放,這些因子會(huì)激活血管內(nèi)失控的凝血系統(tǒng),致使促凝途徑上調(diào),成倍激活凝血酶,并抑制生理性抗凝物的產(chǎn)生,從而誘導(dǎo)血栓形成,增加彌散性血管內(nèi)凝血等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),促使膿毒癥病情惡化,引起不良預(yù)后。

抗凝是臨床治療膿毒癥的必要手段,低分子肝素是臨床常用的抗凝劑,其通過(guò)選擇性抑制Xa因子活性而發(fā)揮抗凝作用。體外試驗(yàn)表明,低分子肝素能中和內(nèi)毒素,并促進(jìn)血清腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白1生成,故其能在一定程度上抑制炎性反應(yīng)[7]。但是,一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果表明,抗凝治療并不能降低膿毒癥病死率,還會(huì)在一定程度上增加出血風(fēng)險(xiǎn)[8]。因此,廣大醫(yī)師致力于探尋更為有效的治療藥物。隨著中醫(yī)學(xué)對(duì)膿毒癥病因、病機(jī)研究的不斷深入,在整體觀念、辨證論治的中醫(yī)理論指導(dǎo)下,臨床醫(yī)師開(kāi)始將中醫(yī)藥及相關(guān)復(fù)方制劑用于膿毒癥的治療。血必凈注射液是以解毒活血湯為基礎(chǔ),經(jīng)化裁而研制出的一種中藥復(fù)方注射劑,其包含川芎、當(dāng)歸、紅花、丹參、赤芍等成分,具有活血解毒、固本扶正之功,在膿毒癥治療中具有較好的成效,并被載入《膿毒癥中西醫(yī)結(jié)合診治專家共識(shí)》中。

本研究結(jié)果顯示,B組總有效率為92.31%,明顯較A組的74.36%高,表明低分子肝素加用血必凈注射液可增強(qiáng)膿毒癥的治療效果。血必凈注射液中的紅花為君藥,可辛散活血、溫通祛瘀;川芎為血分中之氣藥,可行氣活血,赤芍可清熱涼血、散瘀止痛,二者共為臣藥;當(dāng)歸補(bǔ)血養(yǎng)陰、丹參破血逐瘀,二者祛瘀扶正,共為佐藥;全方合用,能發(fā)揮活血散瘀、益氣固本的功效。在血管內(nèi)皮功能指標(biāo)上,本研究B組治療1周后ET-1、vWF、sTM水平低于A組,NO、VEGF水平高于A組;在凝血指標(biāo)上,B組治療1周后PT、APTT短于A組,PLT及Fib水平高于A組,D-D水平低于A組,表明血必凈注射液聯(lián)合低分子肝素治療膿毒癥可較好地改善患者血管內(nèi)皮功能及凝血功能,分析其作用機(jī)制為:血必凈注射液中川芎內(nèi)含有川芎嗪等成分,能提高超氧化物歧化酶活性,進(jìn)而提高機(jī)體抗氧能力。大鼠實(shí)驗(yàn)表明,川芎嗪通過(guò)強(qiáng)化抗氧化應(yīng)激反應(yīng),來(lái)抑制血管內(nèi)皮功能損傷,且其能促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖;紅花中含有的紅花色素、丹參中含有的丹參酮等均具有良好的抗炎作用,能減輕炎性反應(yīng)對(duì)血管內(nèi)皮功能造成的不利影響;赤芍中含有的五沒(méi)食子酰基葡萄糖對(duì)內(nèi)毒素等物質(zhì)具有清除作用,能改善血管微循環(huán),減輕內(nèi)皮損傷;諸藥合用能解毒活血,保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞,糾正血管內(nèi)皮功能異常狀態(tài)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明,紅花色素可促進(jìn)Fib溶解,且能抑制血小板聚集,有利于降低血液黏稠度、改善器官供血;赤芍中含有的赤芍總苷可降低凝血酶活性,并激活纖溶酶原,有效對(duì)抗血栓;丹參中含有的乙酰丹酚酮酸A可阻斷血栓素A2生成途徑,降低血小板聚集能力,且其能促進(jìn)血管內(nèi)前列環(huán)素等成分生成,這些成分有抗血小板凝結(jié)的作用,可增加血小板流動(dòng)性;諸藥共用可調(diào)節(jié)凝血功能,抑制膿毒癥病情進(jìn)展[9]。此外,2組治療期間僅有少數(shù)患者出現(xiàn)輕微的不良反應(yīng),不影響整體治療效果,表明兩種藥物聯(lián)合使用具有良好的安全性。

綜上所述,低分子肝素聯(lián)合血必凈注射液治療膿毒癥安全、有效,可有效地改善患者血管內(nèi)皮功能及凝血功能,且具有較高的安全性。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。