丁睿博，沈磊，魏巍，許業(yè)傳

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，安徽合肥 230032

肝癌（hepatocellular carcinoma, HCC）是常見癌癥[1]，我國(guó)HCC發(fā)病率相對(duì)較高。臨床上肝癌可能會(huì)侵犯門靜脈從而形成門靜脈癌栓（portal vein tu?mor thrombus, PVTT）[2]，有文獻(xiàn)報(bào)道HCC形成PVTT達(dá)44.0%~62.2%[3]。HCC伴PVTT患者治療效果極差，可能在短時(shí)間就會(huì)發(fā)生肝功能衰竭或癌栓脫落，患者可能死于肺栓塞、心臟填塞等，如果不能得到及時(shí)治療，患者的中位生存時(shí)間僅僅為2.7個(gè)月[4-5]。

當(dāng)前尚未對(duì)肝癌伴門靜脈癌栓的治療標(biāo)準(zhǔn)達(dá)成共識(shí)。靶向藥物、手術(shù)切除、肝動(dòng)脈栓塞化療（transcatheter arterial chemoembolization, TACE）、放療和多種治療手段綜合治療都沒有獲得令人滿意療效。本文分析了2010年1月—2022年1月期間對(duì)內(nèi)放療（門靜脈內(nèi)植入125I粒子）聯(lián)合TACE與僅行TACE未植入125I粒子的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析，希望能對(duì)臨床治療方案選擇提供一定的參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

用計(jì)算機(jī)在 Wan Fang Data、Cochrane Library、CNKI 、PubMed、EMbase、Web of Science數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索內(nèi)放療治療HCC伴PVTT有對(duì)照組的臨床研究文獻(xiàn)。中文檢索詞為肝臟腫瘤、肝腫瘤、肝細(xì)胞腫瘤、門靜脈癌栓、肝癌、肝細(xì)胞肝癌、動(dòng)脈化療栓塞治療以及植入125I粒子等；英文檢索詞為liver cancer，liver neoplasms，hepatocellular cancer，hepatic neoplasm，transcatheter arterial chemoembolization，125I，portal vein tumor thrombus等。檢索時(shí)限2010年1月—2022年1月。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①公開發(fā)表的內(nèi)放療治療HCC伴PVTT的研究文獻(xiàn)；②經(jīng)多種診療手段證實(shí)HCC伴PVTT，尚無骨骼和腦肺部等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的研究文獻(xiàn)；③觀察組采取內(nèi)放療（TACE并門靜脈內(nèi)125I粒子植入）治療，對(duì)照組為TACE加三維適形放療或單純TACE的研究文獻(xiàn)；④具有確定術(shù)后觀察指標(biāo)的研究文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無對(duì)照組的研究文獻(xiàn)；②綜述、會(huì)議紀(jì)要、專家評(píng)論和講座等；③無法下載全文或者無完整觀察數(shù)據(jù)的研究文獻(xiàn)；④數(shù)據(jù)重復(fù)或者部分?jǐn)?shù)據(jù)重復(fù)的研究文獻(xiàn)；⑤非中文、英文文獻(xiàn)。

1.3 方法

由兩位研究人員分別獨(dú)立篩選研究文獻(xiàn)、提取資料并進(jìn)行核對(duì)，發(fā)生分歧時(shí)請(qǐng)求其他研究人員判斷。篩選文獻(xiàn)時(shí)閱讀文題和摘要從而排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，然后閱讀全文，來確定是否最終納入研究文獻(xiàn)。把統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)輸入Excel中。

1.4 觀察指標(biāo)

①文獻(xiàn)基本特征。②治療后按實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)定治療近期療效，分為疾病完全緩解、部分緩解、病情穩(wěn)定、疾病進(jìn)展。疾病緩解包括完全緩解和部分緩解；疾病控制包括疾病緩解和病情穩(wěn)定。③治療后生存情況分析，包括術(shù)后1年、術(shù)后3年生存率，中位生存期和平均壽命。④發(fā)生偏倚評(píng)估。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用RevMan5.4軟件對(duì)納入研究文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析。計(jì)數(shù)資料用比值比（OR）作為效應(yīng)指標(biāo)，計(jì)量資料用均數(shù)差（MD）作為效應(yīng)指標(biāo)，效應(yīng)量都給出估計(jì)值以及95%置信區(qū)間（CI）。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索情況分析

初步檢索獲取168篇相關(guān)研究文獻(xiàn)，經(jīng)逐層篩選最后納入12篇研究文獻(xiàn)[6-17]，共納入1 015例患者，其中觀察組共527例，對(duì)照組共488例。文獻(xiàn)篩選過程和結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征分析

最終納入12篇研究文獻(xiàn)，其中5篇隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)（randomized controlled trial, RCT）文獻(xiàn)屬偏倚風(fēng)險(xiǎn)較低文獻(xiàn)；7篇非RCT文獻(xiàn)紐卡斯?fàn)?渥太華量表（Newcastle-Ottawa Sale, NOS）評(píng) 分 為 6~7分 。見表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征分析

2.3 治療后疾病緩解率分析

共有10篇文獻(xiàn)[6,8-16]分析觀察組和對(duì)照組838例患者治療近期病情緩解情況，觀察組445例患者中229例病情得到緩解（51.5%），對(duì)照組393例患者中113例病情得到緩解（28.8%）。薈萃分析顯示觀察組的疾病緩解率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=4.20，95%CI=2.27~7.78，P=0.000 8）。亞組分析干預(yù)措施中對(duì)照組是否進(jìn)行外放療治療的隨機(jī)效應(yīng)模型顯示，觀察組的疾病緩解率與外放療對(duì)照組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.97，95%CI=0.73~21.51，P=0.11）；觀察組的疾病緩解率優(yōu)于未放療對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=4.30，95%CI=2.32~7.95，P<0.000 1）。兩亞組的疾病緩解率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.93），見圖2。

圖2 緩解率的隨機(jī)效應(yīng)模型分析

2.4 治療后疾病控制率分析

共有8篇文獻(xiàn)[9-16]分析觀察組和對(duì)照組共604例患者的治療近期病情控制情況，觀察組296例患者中252例病情得到控制（85.1%），對(duì)照組308例患者中227例病情得到控制（73.7%）。薈萃分析顯示觀察組的疾病控制率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.42，95%CI=1.54~3.79，P=0.000 1），提示內(nèi)放療治療具明顯優(yōu)勢(shì)。亞組分析干預(yù)措施中對(duì)照組是否外放療治療的隨機(jī)效應(yīng)模型顯示，觀察組的疾病控制率與外放療對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.70，95%CI=1.11~6.60，P=0.03）；觀察組的疾病控制率比未放療對(duì)照組具有很大的優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.33，95%CI=1.39~3.92，P=0.001）。兩亞組之間的疾病控制率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.78）。見圖3。

圖3 控制率的隨機(jī)效應(yīng)模型分析

2.5 治療后術(shù)后1年生存率分析

共有12篇文獻(xiàn)[6-17]給出了觀察組和對(duì)照組共1 013例患者1年生存情況，觀察組525例患者中305例（58.1%）和對(duì)照組488例患者中175例（35.9%）術(shù)后生存超過1年。薈萃分析顯示觀察組患者1年生存率明顯好于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.93，95%CI=2.20~3.90，P<0.000 1）。亞組分析干預(yù)措施中對(duì)照組是否進(jìn)行外放療的隨機(jī)效應(yīng)模型顯示，觀察組1年生存率明顯高于外放療對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=2.52，95%CI=1.53～4.15，P=0.003）；觀察組的1年生存率與未放療對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.16，95%CI=2.23~4.46，P<0.000 1）。亞組之間1年生存率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.47）。見圖4。

圖4 術(shù)后1年生存率分析

2.6 治療后術(shù)后3年生存率分析

共有5篇文獻(xiàn)[9-10,13,15-16]分析368例患者3年生存情況，觀察組184例患者中57例（31.0%）和對(duì)照組184例患者中27例（14.7%）術(shù)后生存超過3年。薈萃分析顯示觀察組的3年生存率與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.02，95%CI=1.75~5.21，P<0.000 1）。見圖5。

圖5 術(shù)后3年生存率分析

2.7 治療后中位生存期和平均壽命分析

共有5篇文獻(xiàn)[7-8,11-12,15]報(bào)道了患者中位生存期，薈萃分析顯示觀察組的中位生存期具有明顯優(yōu)勢(shì)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（MD=5.94，95%CI=2.42~9.46，P=0.000 9），見圖6。另有 5篇文獻(xiàn)[6,8,10,12-13]給出觀察組和對(duì)照組的平均壽命，根據(jù)數(shù)學(xué)計(jì)算，觀察組267例患者平均壽命為16.2個(gè)月，對(duì)照組217例患者平均壽命為10.4個(gè)月，觀察組的患者生存時(shí)間明顯較長(zhǎng)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

圖6 中位生存期分析

2.8 發(fā)生偏倚評(píng)估

1年生存率漏斗圖顯示，研究結(jié)果在漏斗圖兩側(cè)分布基本上對(duì)稱性偏差，說明可能有發(fā)表偏倚，見圖7。

圖7 術(shù)后1年生存率漏斗圖

3 討論

HCC由于供血量豐富可能造成門靜脈侵犯，形成PVTT，對(duì)肝臟血供造成不同程度的阻斷，使肝臟功能受損，會(huì)引起凝血功能障礙和肝功能逐漸衰竭[2]。癌栓造成門靜脈阻塞，可能引起門靜脈高壓，造成腹腔積液、食管靜脈曲張以及消化道出血。若不及時(shí)進(jìn)行治療，中位生存時(shí)間僅為2.7個(gè)月[4]。國(guó)際上對(duì)HCC伴PVTT的診療尚未達(dá)成共識(shí)，主要采取靶向藥物、手術(shù)切除、肝動(dòng)脈栓塞化療和放療等方法[18]。靶向藥物（如索拉非尼）作為歐美國(guó)家治療HCC伴PVTT的推薦方案，因其治療效果有限且價(jià)格較高，在國(guó)內(nèi)的普及受到限制。手術(shù)切除是治療HCC伴PVTT相對(duì)理想的根治性治療方案，但是手術(shù)會(huì)造成較大的身體創(chuàng)傷和肝功能損傷，并且需要患者具有良好的肝功能儲(chǔ)備和可切除的原發(fā)腫瘤且沒有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。肝動(dòng)脈栓塞化療是常見的治療方式，對(duì)HCC原發(fā)病灶能夠起到較好的控制作用，但對(duì)PVTT的療效欠佳。放療對(duì)HCC伴PVTT具有較好療效，但是體外放療有較大局限性，因?yàn)轶w外放療會(huì)對(duì)正常體細(xì)胞造成一定的損傷[19]。當(dāng)前常規(guī)體外放療是三維適形放療，王亞運(yùn)等[20]認(rèn)為三維適形放療聯(lián)合肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)治療HCC并PVTT能夠明顯提高療效。本薈萃分析中對(duì)照組分為體外放療和未放療兩亞組分析，結(jié)果顯示無論患者是否外放療，內(nèi)放療治療均具有明顯優(yōu)勢(shì)（P<0.05）。

當(dāng)前，肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)聯(lián)合其他手段治療HCC伴PVTT受到臨床重視[18]，肝動(dòng)脈栓塞化療術(shù)聯(lián)合內(nèi)放療（植入門靜脈125I粒子）是比較常見而且有效的治療方式。與體外放療相比，內(nèi)放療治療HCC伴PVTT存在一些優(yōu)勢(shì)：①125I粒子輻射距離約17 mm，照射范圍小，射線劑量少，減少了正常細(xì)胞的損傷；②125I粒子釋放γ射線造成癌細(xì)胞DNA鏈斷裂[19]；③持續(xù)低劑量γ射線降低了腫瘤細(xì)胞增殖率[18]；④連續(xù)輻射能夠減少腫瘤轉(zhuǎn)移；⑤持續(xù)低劑量的輻射抑制血管內(nèi)，延長(zhǎng)了支架通暢時(shí)間[10]。

本研究薈萃分析顯示，內(nèi)放療治療HCC伴PVTT的緩解率與外放療+單純TACE治療比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.97，95%CI=0.73~21.51，P=0.11）；控制率明顯高于TACE治療方式（OR=2.42，95%CI=1.54~3.79，P=0.000 1）；術(shù)后1年（OR=2.93，95%CI=2.20~3.90，P<0.000 1）、3年（OR=3.02，95%CI=1.75~5.21，P<0.000 1）生存率和中位生存時(shí)間（MD=5.94，95%CI=2.42~9.46，P=0.000 9）等均優(yōu)于對(duì)照組。在已發(fā)表的文獻(xiàn)中，關(guān)于內(nèi)放療（TACE聯(lián)合125I粒子植入治療）和外放療（TACE聯(lián)合三維適形放療）療效比較的文章非常有限，分析已發(fā)表的文獻(xiàn)顯示，內(nèi)外放療在疾病緩解率上與單純TACE治療方式比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（OR=3.97，95%CI=0.73~21.51，P=0.11）；內(nèi)外放療在疾病控制率（OR=2.70，95%CI=1.11~6.60，P=0.03）和術(shù)后1年生存率（OR=2.52，95%CI=1.53~4.15，P=0.003）明顯優(yōu)于單純TACE治療方式。本文中，內(nèi)放療治療HCC伴 PVTT的緩解率（OR=4.30，95%CI=2.32~7.95，P<0.000 1）、控制率（OR=2.33，95%CI=1.39~3.92，P=0.001）以及術(shù)后 1年生存率（OR=3.16，95%CI=2.23~4.46，P<0.000 1）都 明 顯 優(yōu) 于 單 純TACE治療方式。

本薈萃分析局限性：①納入研究粒子植入方式、癌栓類型和用藥等都會(huì)造成偏倚；②存在文獻(xiàn)選擇性和發(fā)表偏倚；③隨訪時(shí)間不統(tǒng)一造成偏倚；④緩解率和控制率評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不完全一致會(huì)有偏倚；⑤內(nèi)外放療療效比較文獻(xiàn)較少，會(huì)發(fā)生偏倚。

綜上所述，薈萃分析結(jié)果顯示內(nèi)放療（TACE并植入門靜脈125I放射性粒子）治療肝癌伴門靜脈癌栓患者具有較好的療效，可以明顯提高疾病的緩解率、控制率以及患者的生存率。