黃炎，牟英峰，杜波 ，陳浩，孔姝婧

1.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇徐州 221000；2.徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，江蘇徐州 221000

作為缺血性腦卒中的常見類型，進(jìn)展性卒中主要指的是腦組織缺血性病變?cè)诎l(fā)病后6 h至1周內(nèi)進(jìn)行性加重的現(xiàn)象，具有較高的死亡率與致殘率，在肥胖及糖尿病人群中發(fā)生率高，患者表現(xiàn)為不同程度的口眼歪斜、言語不利等，部分合并肢體偏癱、肢體無力加重等[1]。進(jìn)展性卒中病因機(jī)制復(fù)雜，考慮與吸煙、高血壓以及血流動(dòng)力學(xué)等因素有關(guān)，患者預(yù)后差[2]。溶栓是臨床治療進(jìn)展性卒中的常見手段，臨床研究表明發(fā)病后6 h內(nèi)是溶栓最佳時(shí)間窗，有利于恢復(fù)缺血半暗帶組織血氧供應(yīng)，改善腦組織缺損狀態(tài)[3]。但多數(shù)患者錯(cuò)過最佳時(shí)間窗，預(yù)后不佳。臨床強(qiáng)調(diào)溶栓后給予雙抗治療，抑制血栓形成，維持腦部血液循環(huán)。替羅非班是GPIIb/Ⅲa受體拮抗劑，能夠起到抗血小板作用[4]，為探究其聯(lián)合雙抗治療效果，本研究采用不同治療方案對(duì)2021年1—12月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的60例進(jìn)展性卒中患者予以治療，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的進(jìn)展性卒中患者60例，按照隨機(jī)數(shù)表分為兩組，每組30例。觀察組男18例、女12例；年齡43~84歲，平均（63.59±9.02）歲；體質(zhì)量43~73 kg，平均（60.28±5.68）kg；病程 13~128 h，平均（63.28±8.35）h；病變位置：基底13例，放射冠8例，小腦5例，其他4例。對(duì)照組男19例、女11例；年齡44~85歲，平均（63.31±9.57）歲；體質(zhì)量44~71 kg，平均（60.52±5.72）kg；病 程 14~126 h，平 均（62.91±8.29）h；病變位置：基底14例，放射冠8例，小腦6例，其他2例。以上一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。患者知情且自愿配合，本研究已獲得醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)許可。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①進(jìn)展性卒中診斷參照《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2018》[5]；②年齡范圍43~85歲；③發(fā)病后一周內(nèi)病情進(jìn)展，存在神經(jīng)功能加重性損傷；④接受靜脈溶栓治療；⑤臨床檢查及治療資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①臟器受到嚴(yán)重?fù)p害或衰竭者；②精神意識(shí)混亂、不清者；③同時(shí)合并心肌梗死、心力衰竭等疾病者；④合并出血傾向或伴隨凝血障礙者；⑤不配合調(diào)查或治療者；⑥有相關(guān)藥物過敏史者；⑦癌癥患者。

1.3 方法

兩組患者均接受靜脈溶栓治療，靜脈滴注阿普替酶（國(guó)藥準(zhǔn)字S20020034，規(guī)格：50 mg×1支/盒），劑量以90 mg/kg為宜，開始前1 min推注總量的10%，剩余90%于1 h內(nèi)泵入，持續(xù)心電監(jiān)護(hù)，監(jiān)測(cè)生命體征。完成靜脈溶栓后，兩組予以不同方案治療。對(duì)照組：采用雙抗治療，阿司匹林（國(guó)藥準(zhǔn)字H20065051，規(guī)格：0.1g×24片）每次用藥劑量為100 mg，每晚1次；氯吡格雷（國(guó)藥準(zhǔn)字H20000542，規(guī)格：75 mg×7片）75 mg/次，1次/d。治療時(shí)間為3個(gè)月。觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合小劑量替羅非班（國(guó)藥準(zhǔn)字H20193062，規(guī)格：50 mL:12.5 mg）治療，按照0.05 ug·kg·min的速率持續(xù)泵入5 mg替羅非班，共72 h。之后給予雙抗治療，方法同對(duì)照組。治療時(shí)間為3個(gè)月。

1.4 觀察指標(biāo)

于治療前后評(píng)估患者神經(jīng)功能及術(shù)后功能恢復(fù)情況，采集患者肘部靜脈血，測(cè)定凝血功能指標(biāo)及血小板指標(biāo)，觀察實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善情況，判斷療效，監(jiān)測(cè)不良反應(yīng)。①引入國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）用于評(píng)估患者神經(jīng)功能缺損情況，最低分0分，最高為42分，分值與神經(jīng)功能缺損成正比，神經(jīng)缺損越明顯對(duì)應(yīng)的分值越高[6]。②改良Rankin量表（Modified Rankin Scale，mRS）用于評(píng)估患者功能恢復(fù)情況，評(píng)分范圍為0~5分，分值越高表示功能恢復(fù)越差，依賴程度越高[7]。③凝血功能指標(biāo)[纖維蛋白原（fibrinogen，F(xiàn)ib）、D-二聚體（D-dimer，D-D）活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplas?tin time，APTT)、凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）]采用武漢景川凝血分析儀BCS-600檢測(cè)，血小板指標(biāo)（CD62P、CD63、P-selectin）采用血小板分析儀PL-12檢測(cè)。需要患者清晨空腹采血，離心處理后分離血清，盡早完成檢測(cè)。④療效標(biāo)準(zhǔn)：各項(xiàng)癥狀未再出現(xiàn)，臨床指標(biāo)經(jīng)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)均已正常，NIHSS評(píng)分降幅90%以上，即顯效；經(jīng)治療癥狀較入院時(shí)有改善，有輕微殘疾或偏癱，NIHSS評(píng)分降幅50%以上，即有效；治療后未見明顯改善或加重即無效?？傆行?（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%[8]。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，組間比較行χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分比較

治療后患者NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分較治療前降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。

表1 兩組患者NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分比較[（±s），分]

注：與治療前比較，*P<0.05

組別觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）t值P值NIHSS評(píng)分治療前29.44±3.28 28.58±3.42 0.994 0.324治療后(6.52±0.37)*(9.30±0.52)*23.859<0.001 mRS評(píng)分治療前3.43±1.02 3.68±1.11 0.908 0.368治療后(1.27±0.27)*(2.31±0.29)*14.376<0.001

2.2 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較

治療前兩組凝血功能指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組Fib、D-D較治療前低，且觀察組Fib、D-D較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表2。

表2 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較（±s）

表2 兩組患者凝血功能指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05

組別觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）t值P值觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）t值P值時(shí)間治療前治療后Fib（g/L）4.66±0.12 4.68±0.18 0.506 0.615（3.44±0.53）*（4.33±0.22）*8.495<0.001 D-D（mg/L）1.93±0.27 1.83±0.32 1.308 0.196（0.32±0.06）*（0.76±0.10）*20.665<0.001 APTT（s）31.50±4.26 30.94±4.23 0.511 0.611 30.79±3.23 31.23±3.15 0.534 0.595 PT（s）12.58±2.05 12.48±2.11 0.186 0.853 12.53±2.17 13.02±2.25 0.859 0.394

2.3 兩組患者血小板功能指標(biāo)比較

治療前兩組血小板指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后兩組各項(xiàng)血小板指標(biāo)低于治療前，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

表3 兩組患者血小板指標(biāo)比較（±s）

表3 兩組患者血小板指標(biāo)比較（±s）

注：與治療前比較，*P<0.05

組別觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）t值P值觀察組（n=30）對(duì)照組（n=30）t值P值時(shí)間治療前治療后CD62p（%）3.59±0.43 3.73±0.38 1.336 0.187（2.23±0.25）*（2.84±0.31）*8.390<0.001 CD63（%）1.19±0.32 1.17±0.38 0.221 0.826（0.54±0.12）*（0.83±0.25）*5.728<0.001 P-selectin（ug/L）16.84±3.26 16.68±3.34 0.188 0.852（11.26±2.25）*（13.49±2.18）*3.899<0.001

2.4 兩組患者療效比較

觀察組總有效率較對(duì)照組高（93.33% vs 70.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

表4 兩組患者療效比較[n(%)]

2.5 兩組患者不良反應(yīng)比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對(duì)照組，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表5。

表5 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

研究報(bào)道，進(jìn)展性卒中在所有缺血性腦卒中中占20%~40%，多是由于血栓前移、后移或栓子在新位置脫落所致的神經(jīng)缺損階梯性加重，在中老年群體中有著較高的發(fā)病率，初期會(huì)出現(xiàn)不完全閉塞，隨著疾病進(jìn)展會(huì)導(dǎo)致缺血半暗帶神經(jīng)元受損甚至壞死，威脅患者生命安全[9-10]。溶栓是國(guó)際公認(rèn)治療腦卒中的有效手段，有利于實(shí)現(xiàn)血管再通，促進(jìn)腦部血氧供應(yīng)恢復(fù)，在時(shí)間窗內(nèi)進(jìn)行溶栓治療是提高救治成功率的關(guān)鍵。但研究發(fā)現(xiàn)，我國(guó)僅有2.4%的腦卒中患者在有限時(shí)間窗內(nèi)接受溶栓治療，多數(shù)患者預(yù)后不佳，因此尋找高效、合理的治療方案尤為重要[11]。

進(jìn)展性卒中病因機(jī)制復(fù)雜，動(dòng)脈粥樣硬化是關(guān)鍵病機(jī)，而血小板聚集則是動(dòng)脈粥樣硬化與血栓形成的根本原因，臨床強(qiáng)調(diào)針對(duì)進(jìn)展性卒中應(yīng)以抵抗血小板聚集、改善神經(jīng)功能缺損為主，最大程度上提高患者日?；顒?dòng)能力，增強(qiáng)預(yù)后[12-13]。雙抗療法是臨床治療進(jìn)展性卒中的常見方案，作為環(huán)氧酶抑制劑，阿司匹林能夠?qū)ρㄋ厣僧a(chǎn)生阻斷作用，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)血管擴(kuò)張。作為血小板聚集抑制劑，氯吡格雷經(jīng)CYP450酶代謝，可阻斷二磷酸腺苷與血小板P2Y12受體的結(jié)合路徑，進(jìn)而有效抑制糖蛋白GP IIb/IIIa活化，對(duì)血小板聚集產(chǎn)生抑制作用[14]。兩種藥物聯(lián)合能夠產(chǎn)生協(xié)同作用，強(qiáng)化抗血小板功效。但雙抗治療僅能夠?qū)ρ“寰奂哪硞€(gè)環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用，效果有限，且長(zhǎng)時(shí)間應(yīng)用還容易出現(xiàn)胃腸道不良反應(yīng)、藥物抵抗等。

此次研究中，治療后觀察組NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分分別為（6.52±0.37）分、（1.27±0.27）分，低于對(duì)照組的（9.30±0.52）分、（2.31±0.29）分（P<0.05）。提示聯(lián)合小劑量替羅非班治療獲益更大，改善更為明顯。作為一種非肽類新型抗栓藥，替羅非班能夠起到抗血小板聚集的作用。有研究報(bào)道，替羅非班與膜蛋白Ⅱb/Ⅲa受體親和力高，作用于機(jī)體短時(shí)間內(nèi)便能夠起效，有利于血小板功能恢復(fù)，且在體內(nèi)代謝速度快，對(duì)于抑制血栓形成有著顯著的效果，有利于減輕神經(jīng)功能缺損[15]。研究發(fā)現(xiàn)，進(jìn)展性卒中患者血漿呈現(xiàn)高凝狀態(tài)，表現(xiàn)為FIB升高，是形成血栓的高危因素，纖溶系統(tǒng)被激活后，會(huì)引起血漿D-D的升高[16]。作為凝血系統(tǒng)標(biāo)志物，F(xiàn)IB、D-D能夠反映患者血漿高凝狀態(tài)，本研究中，治療后觀察組FIB、D-D水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。提示聯(lián)合小劑量替羅非班治療有利于凝血功能改善。替羅非班具有較短的半衰期、藥物作用速度快，作用于機(jī)體短時(shí)間內(nèi)便能夠發(fā)揮作用，抑制血小板聚集，促進(jìn)凝血功能指標(biāo)改善。

作為血小板活化標(biāo)志物，CD62p、CD63、P-selectin能夠反映出患者血液高凝狀態(tài)[17]，本研究患者治療后各項(xiàng)血小板指標(biāo)降低，觀察組CD62p、CD63、P-selectin均低于對(duì)照組（P<0.05），提示患者血液高凝狀態(tài)在治療后得到了顯著降低，降低了血栓形成風(fēng)險(xiǎn)。小劑量替羅非班持續(xù)泵注，配合雙抗治療，可幫助患者血運(yùn)重建，有利于閉塞血管的再通，對(duì)于改善患者病情有著突出的作用。此次研究觀察組總有效率顯著高于對(duì)照組（P<0.05），體現(xiàn)了該方案的有效性?；颊咧委熜Ч粌H體現(xiàn)在臨床癥狀與指標(biāo)改善方面，還需要保障用藥安全，基于此研究隨訪兩組不良反應(yīng)，比較后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），表明聯(lián)合替羅非班不會(huì)增加藥物副作用，彰顯了其安全性。學(xué)者崔凡凡等[18]在研究中將116例進(jìn)展性腦卒中患者隨機(jī)分為觀察組與對(duì)照組，每組58例，分別行替羅非班聯(lián)合雙抗治療與單純雙抗治療，結(jié)果顯示觀察組治療后90 d NIHSS評(píng)分、mRS評(píng)分分別為（5.01±4.21）分、（1.26±0.95）分，低于對(duì)照組的（7.58±4.35）分、（2.34±1.32）分（P<0.05）。且觀察組總有效率達(dá)到94.83%，高于對(duì)照組的77.59%（P<0.05），與本研究結(jié)果一致。

但本研究受現(xiàn)有條件限制，樣本小，且未能長(zhǎng)遠(yuǎn)跟蹤隨訪，遠(yuǎn)期效果尚不明確，應(yīng)進(jìn)行大量試驗(yàn)觀察，優(yōu)化試驗(yàn)方法與流程，加強(qiáng)質(zhì)量控制，獲得可靠的結(jié)果，為臨床提供數(shù)據(jù)支持。

綜上所述，在雙抗治療基礎(chǔ)上聯(lián)合小劑量替羅非班治療，有利于進(jìn)展性卒中患者凝血功能及血小板指標(biāo)改善，改善神經(jīng)功能及日?；顒?dòng)功能，療效可靠，安全有保障，值得推廣。