賀改燕,何杰,王穎婷,陳燕

比阿培南為新一代碳青霉烯類合成抗生素,通過(guò)與青霉素結(jié)合蛋白緊密結(jié)合,阻礙細(xì)胞壁的合成,使細(xì)菌迅速腫脹、溶解發(fā)揮作用[1]。比阿培南抗菌作用廣譜,尤其對(duì)革蘭陰性菌作用較強(qiáng)。比阿培南對(duì)耐藥菌感染引起的中重度社區(qū)獲得性肺炎及醫(yī)院獲得性肺炎具有良好療效[2]。目前臨床應(yīng)用比阿培南的常規(guī)給藥方案為0.6 g每12小時(shí)1次,0.3 g每12小時(shí)1次或0.3 g每8小時(shí)1次,日劑量均不超過(guò)1.2 g。但有研究指出常規(guī)劑量并不能達(dá)到較好的臨床療效及細(xì)菌清除率,治療產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的克雷伯菌,比阿培南的推薦日劑量可達(dá)1.8 g[3]?；颊叩牟±砩頎顟B(tài)、個(gè)體差異等多方面的因素影響比阿培南的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué),從而影響比阿培南的抗感染治療效果[4-5]。經(jīng)驗(yàn)性治療中重度肺部感染時(shí),比阿培南是否需超說(shuō)明書劑量用藥,是目前臨床面臨的重要問(wèn)題。本研究通過(guò)監(jiān)測(cè)不同給藥方案下比阿培南的血藥濃度,為經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用比阿培南治療肺部感染的劑量選擇提供依據(jù),現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2020年5—12月呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科收治的使用注射用比阿培南治療并監(jiān)測(cè)血藥濃度的患者信息,最終入組患者21例,其中超說(shuō)明書劑量組10例,日劑量為1.8 g,給藥方案為0.6 g,每8小時(shí)1次;常規(guī)劑量組11例,日劑量為1.2 g,其中給藥方案為0.6 g每12小時(shí)1次10例,給藥方案為0.3 g每6小時(shí)1次1例。2組患者性別、年齡比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表1?；颊咧饕腥驹\斷均為肺部感染。

表1 超說(shuō)明書劑量組與常規(guī)劑量組患者一般資料比較

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡<18歲或>75歲;(2)對(duì)碳青霉烯類抗生素過(guò)敏者;(3)正在服用或治療過(guò)程中需要使用丙戊酸類藥物患者;(4)妊娠或哺乳期婦女、精神疾病者;(5)Child-Pugh C級(jí)的患者;(6)用藥前肌酐清除率<25 ml/min的患者;(7)比阿培南治療期間進(jìn)行血液透析的患者;(8)用藥時(shí)間<48 h的患者。

1.3 血藥濃度測(cè)定

1.3.1 標(biāo)本采集：于第4次給藥前抽取靜脈血2 ml測(cè)定藥物的谷濃度(Cmin),第4次給藥結(jié)束后在輸液的對(duì)側(cè)手臂抽取靜脈血2 ml測(cè)定藥物的峰濃度(Cmax)。

1.3.2 血藥濃度測(cè)定：于用藥前后采血離心取上清液300 μl,采用液質(zhì)聯(lián)用法測(cè)定,儀器：LC-30AD超高效液相色譜儀(日本島津公司生產(chǎn))-API3200質(zhì)譜聯(lián)用儀(美國(guó)AB SCIEX公司生產(chǎn))。參照醫(yī)院藥學(xué)部實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)血藥濃度的方法,測(cè)定比阿培南的血藥濃度。

1.4 評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.4.1 藥物藥代動(dòng)力學(xué)(PK)/藥效學(xué)(PD)：比阿培南為時(shí)間依賴型抗菌藥物,其殺菌能力在4～5倍MIC時(shí)基本達(dá)到飽和,評(píng)價(jià)其抗菌效果的主要參數(shù)是血藥濃度維持在最低抑菌濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)以上的時(shí)間[血清藥物濃度>MIC時(shí)間(T>MIC)]。達(dá)到良好抗菌效果需要T>MIC的百分比>40%,嚴(yán)重感染患者或耐藥菌感染可設(shè)置目標(biāo)靶值為100%T>MIC,以獲得更好的抗菌效果[6]。根據(jù)《中國(guó)成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南(2016年版)》[7],初始經(jīng)驗(yàn)性治療有效的定義：(1)體溫37.8 ℃;(2)心率100 次/min;(3)呼吸頻率24 次/min;(4)收縮壓90 mmHg;(5)血氧飽和度90%(或動(dòng)脈血氧分壓60 mmHg,吸空氣條件下)。初始經(jīng)驗(yàn)性治療失敗定義：(1)進(jìn)展性肺炎：用藥后僅占位急性呼吸衰竭需要機(jī)械通氣支持或膿毒性休克需血管活性藥物治療;(2)對(duì)治療無(wú)反應(yīng)：初始治療后,患者不能達(dá)到臨床穩(wěn)定標(biāo)準(zhǔn)[8]。

1.4.2 炎性指標(biāo)、肝腎功能指標(biāo)及住院時(shí)間：(1)炎性指標(biāo)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、中性粒細(xì)胞比率(N%)及C反應(yīng)蛋白(CRP);(2)肝腎功能指標(biāo)：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)及肌酐(Cr);(3)住院時(shí)間。

2 結(jié) 果

2.1 血藥濃度比較 超說(shuō)明書劑量組的峰濃度和谷濃度均大于低劑量組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 超說(shuō)明書劑量組與常規(guī)劑量組患者血藥濃度比較

2.2 PK/PD達(dá)標(biāo)率比較 在不同MIC值時(shí),超說(shuō)明書劑量組的達(dá)標(biāo)率均高于常規(guī)劑量組,進(jìn)行非參數(shù)檢驗(yàn),差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表3。

表3 超說(shuō)明書劑量組與常規(guī)劑量組患者PK/PD達(dá)標(biāo)率比較 (%)

2.3 臨床有效率比較 治療后,2組患者均治療有效,總有效率均為100.00%。

2.4 給藥前后炎性指標(biāo)比較 給藥后,超說(shuō)明書劑量組的WBC、N%、CRP水平均低于給藥前,常規(guī)劑量組的CRP水平低于給藥前,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),但常規(guī)劑量組給藥前后WBC與N%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),2組患者WBC、N%、CRP水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 超說(shuō)明書劑量組與常規(guī)劑量組患者給藥前后炎性指標(biāo)比較

2.5 給藥前后肝腎功能比較 21例患者中2例患者肝功能指標(biāo)異常,且未用比阿培南前已檢測(cè)出轉(zhuǎn)氨酶異常。其中常規(guī)劑量組1例患者(給藥方案為0.3 g,每6小時(shí)1次)用藥前后肝功能指標(biāo)均偏高,用藥前AST 115 U/L,用藥后ALT 194 U/L,AST 118 U/L,因此推測(cè)患者肝功能異常與患者疾病本身相關(guān),與比阿培南無(wú)關(guān)。超說(shuō)明書劑量組1例患者(給藥方案為0.6 g,每8小時(shí)1次),用藥前肝功能指標(biāo)偏高,ALT 72 U/L,AST 61 U/L,加用保肝藥物治療后,用藥后復(fù)測(cè)轉(zhuǎn)氨酶均在正常范圍內(nèi),推測(cè)患者肝功能異常與比阿培南無(wú)關(guān)。其余患者用藥前后肝腎功能指標(biāo)均在正常范圍,見表5。

表5 超說(shuō)明書劑量組與常規(guī)劑量組患者給藥前后肝腎功能比較

2.6 住院時(shí)間比較 21例患者肺部感染癥狀均好轉(zhuǎn)出院,住院期間未發(fā)生比阿培南相關(guān)的不良反應(yīng)。常規(guī)劑量組住院時(shí)間為(14.09±4.66)d,超說(shuō)明書劑量組住院時(shí)間為(15.60±5.21)d,2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.701,P=0.491)。

3 討 論

肺部感染是呼吸科最常見的疾病之一,肺部感染的病原菌多樣,治療中劑量不足易導(dǎo)致耐藥菌產(chǎn)生,耐藥菌感染是導(dǎo)致肺部感染治療困難的重要原因之一,細(xì)菌耐藥也日益成為全球廣泛關(guān)注的問(wèn)題[9]。另外,患者的基礎(chǔ)疾病情況、病理生理狀態(tài)及患者本身的個(gè)體差異,可引起抗菌藥物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)改變[10],予患者合理的抗菌藥物給藥劑量直接影響患者的治療效果及預(yù)后,提高給藥劑量可確保更高的T>MIC,以達(dá)到更好的抗菌治療效果[11]。因此,在經(jīng)驗(yàn)性治療肺部感染時(shí),足夠的給藥劑量與患者的轉(zhuǎn)歸及預(yù)后具有重要意義。

比阿培南是一種新型碳青霉烯類抗菌藥物,主要通過(guò)抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成達(dá)到抗菌作用,其2位側(cè)鏈增加了1-β甲基和三唑陽(yáng)離子兩個(gè)基團(tuán),改變了藥物空間結(jié)構(gòu)和理化特性,增強(qiáng)了對(duì)細(xì)菌外膜的滲透性,使細(xì)菌迅速腫脹、溶解發(fā)揮作用[12]。比阿培南具有廣譜的抗菌作用,其抗菌譜覆蓋了大多數(shù)革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌及厭氧菌[13-15]。比阿培南對(duì)人腎脫氫肽酶-1(DHP-1)的水解作用穩(wěn)定,無(wú)需與DHP-1抑制劑聯(lián)用,對(duì)大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶的水解作用具有穩(wěn)定性,較少出現(xiàn)其他β-內(nèi)酰胺類抗感染藥物易產(chǎn)生的耐藥性。比阿培南抑制銅綠假單胞菌和厭氧菌的體外活性較亞胺培南強(qiáng)2～4倍,抑制耐藥銅綠假單胞菌的活性較美羅培南強(qiáng)4～8倍,對(duì)不動(dòng)桿菌和厭氧菌的活性優(yōu)于頭孢他啶[16]。

比阿培南超說(shuō)明書劑量組為日劑量1.8 g,常規(guī)劑量組為日劑量1.2 g。本研究比較2組血藥濃度,超說(shuō)明書劑量組峰濃度和谷濃度均大于常規(guī)劑量組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以T>MIC為指標(biāo)比較2組PK/PD達(dá)標(biāo)率,超說(shuō)明書劑量組的達(dá)標(biāo)率高于常規(guī)劑量組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究入組患者均好轉(zhuǎn)出院,臨床治療總有效率為100.00%,2組患者住院時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。超說(shuō)明書劑量組的炎性指標(biāo)經(jīng)治療后均顯著下降,而常規(guī)劑量組僅CRP呈現(xiàn)顯著下降。本研究病原學(xué)結(jié)果均為陰性,且樣本量少,因此,經(jīng)驗(yàn)性應(yīng)用比阿培南是否需要超說(shuō)明書采用日劑量1.8 g給藥方案,仍需進(jìn)一步研究。

比阿培南臨床使用較安全,常見的不良反應(yīng)為過(guò)敏性皮疹、惡心、嘔吐和腹瀉;實(shí)驗(yàn)室檢查異常包括ALT升高、AST升高和肌酐清除率降低。本研究顯示患者超說(shuō)明書劑量組與常規(guī)劑量組之間肝腎功能無(wú)顯著性差異,且給藥前后也無(wú)顯著性差異,2組均未患者發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

本研究存在一定局限性,患者病理生理狀態(tài)多樣,基礎(chǔ)疾病情況不同,個(gè)體差異較大等,另外本研究樣本量少,因此研究結(jié)果存在一定的局限性?？蛇M(jìn)一步擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入研究。

綜上所述,比阿培南經(jīng)驗(yàn)性治療肺部感染的療效確切,具有較高的PK/PD達(dá)標(biāo)率。提高給藥劑量,日劑量為1.8 g時(shí),患者仍具有良好的耐受性,不良反應(yīng)無(wú)明顯增加。但經(jīng)驗(yàn)性治療肺部感染時(shí),是否需超說(shuō)明書采用日劑量1.8 g進(jìn)行治療,仍需進(jìn)一步研究。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。