把人類基因組的初稿想象成一本書。這本書在世紀(jì)之交才剛剛發(fā)表，卻為變革性治療鋪平了道路?；蚓庉嫼突虔煼ìF(xiàn)在可以用來對(duì)抗以前無法治愈的疾病。比較我們與進(jìn)化過程中最親近表親中的A、T、C、G基因字母，可以揭開我們進(jìn)化和智力的根源。

但是“我們”指的是什么，或者是誰？

由于技術(shù)限制，目前的參考基因組是由少數(shù)人（主要是歐洲人和非洲人后裔）的測序DNA片段組裝而成的。盡管這本“人類之書”在尋找遺傳疾病方面是無價(jià)的，但它很難概括全球人類的遺傳多樣性。

發(fā)表在《自然》（Nature）上的一項(xiàng)新研究邁出了擴(kuò)大研究范圍的第一步。在大約十年的時(shí)間里，這項(xiàng)研究捕獲了來自亞洲、非洲、美洲和歐洲的47個(gè)人的基因組。這項(xiàng)艱巨的工作總共對(duì)94個(gè)基因組進(jìn)行了測序，每個(gè)人對(duì)應(yīng)一組染色體。

這一研究的結(jié)果形成了人類“泛基因組”的初稿——來自單個(gè)個(gè)體的基因數(shù)據(jù)的集合匯編成了一個(gè)參考系統(tǒng)。這一新的數(shù)據(jù)結(jié)構(gòu)更像是一間圖書館，而不是一本書，捕捉了世界各地人類豐富的遺傳歷史。

“這就像從黑白電視到1080p電視?！奔又荽髮W(xué)圣迭戈分校的基盧 · 福克斯（Keolu Fox）博士說。他本人沒有參與這項(xiàng)研究。

這項(xiàng)研究是人類泛基因組參考聯(lián)盟（Human Pangenome Reference Consortium，HPRC）的一部分。這是一個(gè)雄心勃勃的國際項(xiàng)目，于2019年啟動(dòng)，旨在將人類這個(gè)物種的多樣性納入一個(gè)全面的參考系統(tǒng)。創(chuàng)建不同的參考系統(tǒng)并不僅僅是出于學(xué)術(shù)追求，而是為了幫助科學(xué)家在不分祖先的情況下深入研究疾病的遺傳聯(lián)系。

墨西哥國立自治大學(xué)的邁沙阿爾 · 蘇海爾（Mashaal Sohail）博士沒有參與這項(xiàng)研究，他說：“這是一個(gè)非凡的進(jìn)步……它使人類基因變異的圖景更準(zhǔn)確、更完整?！?/p>

人類基因藍(lán)圖的探索

人類基因組的初稿是一個(gè)來之不易的成就，但由于遺漏了8%的細(xì)節(jié)，它存在偏差。

在基因研究中，科學(xué)家經(jīng)常將患者的基因組同參考基因組作對(duì)比，以尋找致病的DNA變異。但是，與使用字典檢查拼寫錯(cuò)誤類似，如果字典不完整，或者只包含一個(gè)單詞的拼寫版本（例如，“幽默”這個(gè)單詞的美國拼法為“humor”，而英國拼法為“humour”），這個(gè)過程就會(huì)受到影響。

如果沒有完整多樣的DNA圖譜，尤其當(dāng)涉及多個(gè)基因時(shí)，或者當(dāng)答案隱藏在特定人群特有的復(fù)雜DNA結(jié)構(gòu)中時(shí)，就很難破譯與罕見疾病相關(guān)的基因。

然后是診斷和治療的問題。例如，癌癥預(yù)測因子可能對(duì)亞洲和非洲血統(tǒng)的人不起作用，因?yàn)殚_發(fā)時(shí)主要參考使用了歐洲基因組。

科學(xué)家很清楚這些問題，幾十年來一直在給初稿添加內(nèi)容。此前最新的GRCh38版本于2017年發(fā)布。雖然包含了20個(gè)人的DNA，但該數(shù)據(jù)庫實(shí)際上主要來自一個(gè)志愿者（貢獻(xiàn)超過70%）。去年，另一個(gè)研究小組發(fā)布了一張幾乎捕捉到人類基因組全貌的地圖——但只來自一個(gè)人。

作者說，盡管這是一個(gè)“重大成就，但來自個(gè)體的基因組并不能代表我們這個(gè)物種的遺傳多樣性”。

基因地鐵地圖

這項(xiàng)新研究是擴(kuò)大研究范圍的第一步。研究小組收集了除南極洲外各大洲共47個(gè)個(gè)體及其父母的DNA序列。因?yàn)槊總€(gè)人都有兩組染色體，他們總共對(duì)94個(gè)基因組進(jìn)行了測序。

由于技術(shù)上的限制，科學(xué)家長期以來一直在用一種生物學(xué)上復(fù)制編輯的方法來更新GRCh3的參考基因組：修復(fù)小錯(cuò)誤，填補(bǔ)空白，或者增加新的變體。大部分新數(shù)據(jù)并非來自參考基因組的個(gè)體，而是來自其他人的短DNA序列。由于這些序列的長度很短，很難將數(shù)據(jù)正確地放入?yún)⒖蓟蚪M中。

該團(tuán)隊(duì)寫道，由于這些問題，在傳統(tǒng)的全基因組測序研究中，我們可能錯(cuò)過了70% 以上的結(jié)構(gòu)變異。

然而，由于過去十年中創(chuàng)新基因工具的爆炸式增長，現(xiàn)在有可能從個(gè)體中獲取更長的DNA。這就好比同樣一塊拼圖原來分成1 000塊，現(xiàn)在分成了100塊，更長的讀數(shù)使得將這些碎片準(zhǔn)確地組裝成一個(gè)完整的基因組序列變得容易得多?？偟膩碚f，這項(xiàng)新研究為GRCh38現(xiàn)有的32億個(gè)堿基對(duì)（DNA的基本單位）增加了1.19億個(gè)堿基對(duì)。

下一步是將龐大的數(shù)據(jù)集整理成可破譯的地圖集。

在這里，該團(tuán)隊(duì)使用了一種聰明的圖示方法，類似具有多個(gè)分支的地鐵地圖。共享的基因序列匯聚成一條線。在特定的“停止點(diǎn)”（各個(gè)基因序列有所不同），它們分叉成不同的線。其中一些可能最終重新匯聚成另一條共享序列的聯(lián)合線?？偟膩碚f，這張圖讓我們相對(duì)容易地梳理出多個(gè)人共有的DNA區(qū)域，并捕獲每個(gè)人獨(dú)有的DNA區(qū)域。

最終的結(jié)果是人類泛基因組的初步草圖。

多樣性中的發(fā)現(xiàn)

在概念驗(yàn)證中，泛基因組通過兩項(xiàng)研究證明了它的價(jià)值。這些研究集中在以前難以探索的遺傳區(qū)域。這些遺傳物質(zhì)塊被稱為重復(fù)DNA區(qū)域，就像拼圖中令人沮喪的相似區(qū)域，很難精確地將它們放入更大的基因組集合中。

然而，這些區(qū)域也可能掌握著生殖細(xì)胞工程和人類物種進(jìn)化的關(guān)鍵。它們?cè)趲椭l(fā)育健康精子和卵子的過程中起著至關(guān)重要的作用，但以前很難對(duì)它們進(jìn)行研究。一項(xiàng)研究利用泛基因組發(fā)現(xiàn)，這些基因片段在個(gè)體之間的復(fù)制和排列順序方面存在巨大差異。

“看到片段復(fù)制的準(zhǔn)確特征是令人興奮的，因?yàn)橹貜?fù)的序列可以促進(jìn)基因新功能的進(jìn)化?！睈蹱柼m國立高威大學(xué)的布雷恩 · 麥克斯泰（Brain McStay）博士和冰島雷克雅未克解碼基因公司的哈康 · 瓊森（Hákon Jónsson）這樣說。他們沒有參與這項(xiàng)研究。

泛基因組還可能揭示GRCh38參考系統(tǒng)中沒法反映的基因組“暗物質(zhì)”。通過捕捉更加多樣化的基因景觀，我們或許能夠發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致疾病的罕見但重要的突變。

這些研究只是嘗試性研究。泛基因組對(duì)科學(xué)家而言就是一種資源，可供他們?cè)谧约旱难芯恐惺褂谩?/p>

這份“地圖”還只是初稿。該團(tuán)隊(duì)已經(jīng)在尋求擴(kuò)大數(shù)據(jù)庫，目標(biāo)是到明年達(dá)到350人。該聯(lián)盟還積極將其合作拓展到代表性不足的其他地區(qū)，例如納入中東部分地區(qū)的人，以及屬于邊緣群體的人。

西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究作者艾米爾 · 肯尼（Eimear Kenny）博士表示，隨著項(xiàng)目的推進(jìn)，透明度、隱私和道德是關(guān)鍵。

她說：“我們認(rèn)識(shí)到，這項(xiàng)工作處于基因組研究的前沿，具有特定的特點(diǎn)，包括數(shù)據(jù)的開放獲取，（這些細(xì)節(jié)）值得仔細(xì)考慮，這些應(yīng)用可能會(huì)引發(fā)道德、法律和社會(huì)問題?！?/p>

資料來源 Singularity Hub

本文作者范雪萊（Shelly Fan）是一名神經(jīng)科學(xué)家出身的科學(xué)作家。她的第一本書是2019年出版的《人工智能會(huì)取代我們嗎？》（Will AI Replace Us？）