人體生物鐘的晝夜節(jié)律會(huì)影響疫苗、感染和疾病。

簡(jiǎn) · 麥凱廷（Jane McKeating）從未想到時(shí)間的節(jié)律對(duì)肝臟如此重要。

那是大約十年前，麥凱廷在研究慢性丙型肝炎患者肝移植時(shí)的藥物治療方法。丙型肝炎病毒會(huì)在人體中存活很長(zhǎng)時(shí)間，導(dǎo)致嚴(yán)重的肝臟損害。當(dāng)時(shí)臨床上缺乏有效治療病毒感染的藥物，這意味著當(dāng)患者接受肝移植后，病毒可能立刻感染新的肝臟。麥凱廷此時(shí)在英國(guó)伯明翰大學(xué)進(jìn)行病毒學(xué)研究，她和同事希望通過(guò)抗病毒藥物阻止病毒播散到新的肝臟中，讓移植的器官免受侵害。

當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)剛開(kāi)始分析數(shù)據(jù)時(shí)便犯了難。數(shù)據(jù)顯示藥物能夠阻止一些患者的感染，一些患者卻仍被感染，而背后的具體機(jī)制并不明確。

“我們搞不明白兩類患者之間有什么差異?！丙渼P廷說(shuō)，如今她在牛津大學(xué)工作。研究團(tuán)隊(duì)在苦思冥想后發(fā)現(xiàn)了一種費(fèi)解的規(guī)律：相對(duì)于在下午接受肝臟移植的患者，在早晨進(jìn)行手術(shù)者更有可能被丙型肝炎病毒再次感染。她說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)一天中接受肝臟移植的時(shí)間會(huì)產(chǎn)生影響?！?/p>

隨著地球圍繞太陽(yáng)進(jìn)行公轉(zhuǎn)，我們每天都會(huì)經(jīng)歷白晝與黑夜。許多人體機(jī)能也遵循24小時(shí)的周期，這被稱作晝夜節(jié)律。除了每天的睡眠與覺(jué)醒周期外，許多人體生理過(guò)程，比如內(nèi)部溫度、激素水平和食物的消化過(guò)程都為晝夜節(jié)律所控制。這背后與多數(shù)細(xì)胞中都存在的所謂時(shí)鐘基因相關(guān)，它能夠調(diào)控細(xì)胞活動(dòng)的時(shí)間節(jié)律。研究者發(fā)現(xiàn)人體中產(chǎn)生蛋白質(zhì)的基因中，有接近一半存在時(shí)間性規(guī)律。這些全身上下的“時(shí)鐘”被腦中的“主時(shí)鐘”視交叉上核所控制。

在麥凱廷進(jìn)行肝臟移植研究時(shí)，晝夜節(jié)律的生物學(xué)并非她的研究范疇。但當(dāng)她發(fā)現(xiàn)了這一奇特的規(guī)律，便選擇進(jìn)一步深入研究。因此麥凱廷和博士后艾倫 · 莊（Alan Zhuang）著手開(kāi)始了全新的項(xiàng)目，研究病毒的時(shí)間生物學(xué)（晝夜節(jié)律的科學(xué)）。

自那之后的數(shù)年中，她的團(tuán)隊(duì)調(diào)查了從肝炎病毒到新型冠狀病毒等的一系列病毒，發(fā)現(xiàn)生物節(jié)律會(huì)影響這些病原體，反之亦然。

這些工作成果代表了一個(gè)迅速發(fā)展的研究領(lǐng)域，能夠解釋晝夜節(jié)律與免疫系統(tǒng)的許多重要功能間存在密切關(guān)系。晝夜節(jié)律在機(jī)體的免疫力狀態(tài)中有一定作用，影響病毒感染、自身免疫性疾病和癌癥等其他狀況。

“你會(huì)好奇晝夜節(jié)律是否影響幾乎所有的免疫細(xì)胞及其關(guān)鍵功能，答案是肯定的?！奔又荽髮W(xué)圣克魯茲分校的研究者杰奎琳 · 金梅伊（Jacqueline Kimmey）表示。

生物醫(yī)學(xué)家弗朗茲 · 哈伯格（Franz Halberg）在1959年創(chuàng)造了“晝夜節(jié)律”這一術(shù)語(yǔ)，他花費(fèi)數(shù)年記錄生物學(xué)過(guò)程中的節(jié)律，發(fā)現(xiàn)這些節(jié)律與自然界的時(shí)間周期同步。他的記錄中也發(fā)現(xiàn)了暴露于病原體的時(shí)間會(huì)影響感染的結(jié)局。

1960年，哈伯格和明尼蘇達(dá)大學(xué)的同事進(jìn)行了一個(gè)簡(jiǎn)單的實(shí)驗(yàn)：他們將大腸桿菌的成分脂多糖（存在于該細(xì)菌細(xì)胞壁外壁的毒素）在一天的不同時(shí)間注射進(jìn)小鼠的腹腔。

他們發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生的反應(yīng)高度取決于注射毒素的時(shí)間：在晚上進(jìn)行注射的小鼠，這時(shí)的它們處于覺(jué)醒而且活躍的狀態(tài)，相比在白天注射的處于休息狀態(tài)的小鼠存活率更高。另一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)隨后發(fā)現(xiàn)，肺炎鏈球菌感染的小鼠也存在相似的依賴于一天中時(shí)間點(diǎn)的反應(yīng)。

十多年后，哈伯格和一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)被時(shí)間節(jié)律所影響的免疫學(xué)現(xiàn)象：疫苗的反應(yīng)。研究者在1976年的研究中利用羊的紅細(xì)胞作為小鼠的抗原（促進(jìn)免疫反應(yīng)的分子）。幾天后，他們觀察到動(dòng)物產(chǎn)生的免疫強(qiáng)度反應(yīng)取決于一天中的接種時(shí)間。

這些早期研究顯示先天性免疫（機(jī)體免疫抵抗病原體和其他危害的第一道防線）以及獲得性免疫（速度相對(duì)慢但更精確的免疫反應(yīng)系統(tǒng)）的強(qiáng)度會(huì)出人意料地依賴于晝夜節(jié)律。但相關(guān)的分子機(jī)制依舊不明。

2010年代初期，科學(xué)家開(kāi)始逐漸破解這一奧秘。那時(shí)瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)克里斯托夫 · 沙伊爾曼（Christoph Scheiermann）實(shí)驗(yàn)室的博士后路易斯 · 英斯（Louise Ince）研究了一天中的時(shí)間點(diǎn)如何影響樹(shù)突細(xì)胞（參與誘發(fā)獲得性免疫反應(yīng)的細(xì)胞）向淋巴結(jié)（這種微小的結(jié)構(gòu)參與濾過(guò)和抵抗病原體）的遷徙。相對(duì)于小鼠活動(dòng)時(shí)的夜晚，小鼠休息的白天注射這些細(xì)胞后會(huì)具有更高的移動(dòng)能力。英斯說(shuō)：“你會(huì)發(fā)現(xiàn)不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行注射的細(xì)胞，它們遷徙的數(shù)量具有顯著的差異?！?/p>

研究團(tuán)隊(duì)在觀察到這一現(xiàn)象后，決定進(jìn)一步探究對(duì)疫苗的反應(yīng)是否也具有相似的時(shí)間依賴性反應(yīng)。當(dāng)研究者給小鼠接種甲型肝炎疫苗后，發(fā)現(xiàn)在休息時(shí)而非活動(dòng)時(shí)注射疫苗，會(huì)引起一些免疫細(xì)胞（如T細(xì)胞，獲得性免疫反應(yīng)的關(guān)鍵細(xì)胞）更強(qiáng)的反應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)于今年早些時(shí)候發(fā)表。但免疫細(xì)胞在機(jī)體休息時(shí)更加活躍的原因仍然不明，一些研究者認(rèn)為機(jī)體會(huì)在覺(jué)醒前增強(qiáng)免疫力，以應(yīng)對(duì)覺(jué)醒后活動(dòng)時(shí)遭遇的病原體。

麥凱廷團(tuán)隊(duì)則一直在研究這種生物節(jié)律如何影響病毒本身，這些研究包括各種病毒種類，主要對(duì)培養(yǎng)皿中的細(xì)胞進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，探究各種病原體中的生物過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)乙型肝炎病毒（與丙型肝炎一樣會(huì)造成肝臟的慢性感染）的DNA片段能夠與人體細(xì)胞中的時(shí)鐘蛋白產(chǎn)生交互作用，由此時(shí)鐘系統(tǒng)控制病毒復(fù)制的過(guò)程。麥凱廷的博士生海琳 · 博爾曼（Helene Borrmann）則對(duì)另一種長(zhǎng)久影響人類的病原體——人類免疫缺陷病毒，或稱HIV——進(jìn)行了初步研究，發(fā)現(xiàn)其復(fù)制過(guò)程也受到晝夜節(jié)律的調(diào)控。

麥凱廷團(tuán)隊(duì)在大流行期間也對(duì)新型冠狀病毒SARS-CoV-2（造成COVID-19的病毒）進(jìn)行了探究，發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律時(shí)鐘的關(guān)鍵組件能夠改變病毒進(jìn)入肺臟細(xì)胞并復(fù)制的能力。“這種病毒和生物鐘系統(tǒng)的交互作用很吸引人，”她的同事莊評(píng)價(jià)道，但這相當(dāng)復(fù)雜，其具體的發(fā)生過(guò)程取決于病毒種類。研究發(fā)現(xiàn)擾亂細(xì)胞生物鐘會(huì)影響肝炎病毒和HIV等病毒的復(fù)制過(guò)程，但在流感病毒中卻有相反的作用。“每一種病毒都不同?！彼a(bǔ)充道。

目前大部分實(shí)驗(yàn)工作都在動(dòng)物或?qū)嶒?yàn)培養(yǎng)皿里的細(xì)胞中進(jìn)行，科學(xué)家也在研究一天中時(shí)間點(diǎn)對(duì)人類的作用。

與哈伯格近半個(gè)世紀(jì)前在小鼠中進(jìn)行實(shí)驗(yàn)的結(jié)果相似，近期一些研究發(fā)現(xiàn)生物節(jié)律能夠影響人類疫苗的效果。一項(xiàng)英國(guó)的臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在早晨接種季節(jié)性流感疫苗的老年人，相對(duì)于在下午或其他時(shí)間，他們的抗體水平提升更多。研究者在其他病原體的疫苗中也報(bào)告了類似的結(jié)果，如結(jié)核分枝桿菌（導(dǎo)致結(jié)核病的細(xì)菌）和SARS-CoV-2。

莊評(píng)價(jià)道，目前越來(lái)越多的研究證據(jù)支持疫苗接種時(shí)間點(diǎn)會(huì)影響機(jī)體對(duì)感染性疾病保護(hù)力這一概念。但目前大部分人類研究主要關(guān)注抗體的反應(yīng)，研究者需要進(jìn)一步探究其他免疫細(xì)胞的情況，以明確時(shí)間點(diǎn)對(duì)長(zhǎng)期免疫力的影響。

好奇的研究者進(jìn)一步研究了其他臨床現(xiàn)象。臨床醫(yī)生通過(guò)長(zhǎng)期觀察，發(fā)現(xiàn)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這種自身免疫性疾病的癥狀在早晨更加明顯。這種廣泛出現(xiàn)的規(guī)律成為診斷疾病的條件之一，曼徹斯特大學(xué)教授朱莉 · 吉布斯（Julie Gibbs）表示，她研究晝夜節(jié)律如何調(diào)控炎癥。

吉布斯團(tuán)隊(duì)聚焦類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎這類免疫關(guān)聯(lián)疾病在一天內(nèi)癥狀波動(dòng)的規(guī)律和原因。團(tuán)隊(duì)在小鼠中找到了一類特定的免疫細(xì)胞——調(diào)節(jié)性T細(xì)胞——能夠抑制炎癥，在癥狀加劇時(shí)，關(guān)節(jié)處的這類細(xì)胞數(shù)量較少。團(tuán)隊(duì)計(jì)劃進(jìn)一步收集患者樣本，研究這一結(jié)論在人類中是否能夠重復(fù)，并希望在未來(lái)通過(guò)聚集調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來(lái)治療這一疾病?；蛟S通過(guò)誘導(dǎo)這類T細(xì)胞在一天內(nèi)的特定時(shí)間進(jìn)行工作，能夠預(yù)防炎癥發(fā)生。

晝夜節(jié)律研究者的最終目標(biāo)是利用他們發(fā)現(xiàn)的結(jié)果，促進(jìn)基于免疫系統(tǒng)的治療（例如自身免疫性疾病的藥物和用于癌癥治療的免疫療法）和疾病預(yù)防。許多人希望未來(lái)能夠開(kāi)發(fā)出莊所謂“時(shí)鐘藥瓶”類的藥物，通過(guò)操縱晝夜節(jié)律獲益。

人體內(nèi)的時(shí)鐘系統(tǒng)仍舊是難解之謎?？茖W(xué)家還無(wú)法解釋免疫細(xì)胞晝夜節(jié)律的精確機(jī)制，以及它們?nèi)绾闻c腦中的中樞時(shí)鐘交互?？茖W(xué)家預(yù)感免疫系統(tǒng)內(nèi)的晝夜節(jié)律不僅關(guān)乎感染和自身免疫性疾病，正如研究者近期發(fā)現(xiàn)了這種節(jié)律與癌癥具有相關(guān)性。在2022年晚些時(shí)候的一項(xiàng)小鼠研究中，沙伊爾曼團(tuán)隊(duì)展現(xiàn)了免疫細(xì)胞追蹤和破壞癌癥細(xì)胞的能力與一天中的時(shí)間點(diǎn)具有相關(guān)性。這些細(xì)胞在白天，即小鼠休息期的防御能力更強(qiáng)。

麥凱廷的研究起點(diǎn)是HIV，當(dāng)她反思這一研究領(lǐng)域中疫苗研發(fā)過(guò)程中的無(wú)數(shù)次失敗，便會(huì)猜測(cè)時(shí)間點(diǎn)是否在其中起到關(guān)鍵的作用而被忽略。她認(rèn)為，這一領(lǐng)域的進(jìn)步需要科學(xué)家和臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)到時(shí)間的重要性：記錄進(jìn)行實(shí)驗(yàn)以及給藥的時(shí)間。“我認(rèn)為這對(duì)于技術(shù)發(fā)展真的很重要，”她說(shuō)，“這一生物學(xué)領(lǐng)域令人興奮，它將不斷發(fā)展?！彪S著時(shí)間推進(jìn)，我們將會(huì)看清它的廬山真面目。

資料來(lái)源 Nautilus

本文作者戴安娜 · 權(quán)（Diana Kwon）是一位駐柏林的科學(xué)記者，她關(guān)注健康和生命科學(xué)，為《科學(xué)美國(guó)人》《自然》和《科學(xué)家》等雜志供稿