王宏亮 張岳林 王凱冰 周坦洋 周官輝 孫軍輝

摘要：

頑固性腹水是肝硬化失代償期門靜脈高壓的常見并發(fā)癥之一，預后極差，病死率較高。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）被多項國際及國內(nèi)指南推薦用于大量腹腔穿刺抽放腹水（LVP）聯(lián)合輸?shù)鞍字委熓『蟮闹委煼椒ㄖ?。TIPS可有效控制腹水再發(fā)，但有增加肝性腦病的風險，且其是否能延長生存時間仍存在爭議。隨著對TIPS認識的不斷深入、手術(shù)技術(shù)的成熟、支架材料的更新，迫切需要重新評價TIPS在治療門靜脈高壓性頑固性腹水領(lǐng)域中的地位。本文對TIPS治療門靜脈高壓性頑固性腹水的現(xiàn)狀及進展作一綜述。

關(guān)鍵詞：門體分流術(shù)， 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)； 肝硬化； 門靜脈高壓； 腹水

Current status and advances in transjugular intrahepatic portosystemic shunt in treatment of refractory ascites due to portal hypertension

WANG Hongliang， ZHANG Yuelin， WANG Kaibing， ZHOU Tanyang， ZHOU Guanhui， SUN Junhui. （Intervention Center of Hepatobiliary and Pancreatic Diseases; Zhejiang Provincial Clinical Medical Research Center of Hepatobiliary and Pancreatic Diseases， Zhejiang Provincial Research Center of Diagnosis and Treatment Techniques for Severe Hepatobiliary Diseases （Transplantation）; The First Affiliated Hospital， Zhejiang University School of Medicine， Hangzhou 310003， China）

Corresponding author：

SUN Junhui， 1307005@zju.edu.cn （ORCID：0000-0003-1947-8330）

Abstract：

Refractory ascites is one of the common complications of portal hypertension in decompensated liver cirrhosis and is characterized by extremely poor prognosis and high mortality rate. Transjugular intrahepatic portosystemic shunt （TIPS） is recommended by several international and national guidelines as one of the treatment methods after failure of large volume paracentesis combined protein infusion therapy. TIPS can effectively control the recurrence of ascites， but it can increase the risk of hepatic encephalopathy， and there are still controversies over whether it can prolong survival time. With a deeper understanding of TIPS， the maturity of surgical techniques， and the update of stent materials， it is urgent to reevaluate the position of TIPS in the treatment of refractory ascites due to portal hypertension. This article reviews the current status and advances in TIPS for the treatment of refractory ascites due to portal hypertension.

Key words：

Portasystemic Shunt， Transjugular Intrahepatic; Liver Cirrhosis; Portal Hypertension; Ascites

腹水是門靜脈高壓癥常見的并發(fā)癥，是肝硬化患者主要死亡原因之一，約75％的肝硬化患者有腹水癥狀，每年5％～10％的腹水患者可進展為頑固性腹水，其預后極差，中位生存時間僅為6個月，文獻［1-3］報道1年生存率不足50％、2年生存率也只有30％。多項國內(nèi)及國際指南推薦，肝硬化門靜脈高壓伴頑固性腹水（refractory ascites，RA）的標準治療是大量腹腔穿刺抽放腹水（large volume paracentesis，LVP）加輸入白蛋白。反復LVP雖能迅速緩解患者的腹脹癥狀，且操作簡單、并發(fā)癥較少，但不能解決腹水形成的根本問題，因此無法改善患者的自然病程及預后。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)（TIPS）通過在肝靜脈與門靜脈之間的肝實質(zhì)內(nèi)建立分流道，以微創(chuàng)的方式從結(jié)構(gòu)上顯著降低門靜脈阻力，是降低肝硬化門靜脈高壓的關(guān)鍵措施之一。目前TIPS已廣泛地用于治療肝硬化門靜脈高壓所致食管胃靜脈曲張破裂出血、頑固性胸腹水、布加綜合征及肝竇阻塞綜合征等［4］。 經(jīng)近30年的不斷探索和發(fā)展，特別是隨著專用覆膜支架的臨床應用，臨床醫(yī)師對TIPS的適應證、禁忌證、技術(shù)操作標準、分流道支架選擇和術(shù)后并發(fā)癥等方面有了新的認識［1-3］，TIPS可有效控制腹水再發(fā)，但有增加肝性腦病的風險，且其是否能延長生存時間仍存在爭議。隨著對TIPS認識的不斷深入、手術(shù)技術(shù)的成熟、支架材料的更新，目前迫切需要重新評價TIPS在治療門靜脈高壓性RA領(lǐng)域中的地位，現(xiàn)對TIPS治療門靜脈高壓性RA的現(xiàn)狀及進展作一綜述。

1 RA的概念

RA又稱難治性腹水，是肝硬化晚期常見的嚴重并發(fā)癥之一，據(jù)1996年國際腹水俱樂部（ICA）［5］、2010年歐洲肝病學會（EASL）［6］、2021年美國肝病學會（AASLD）［7］推薦的肝硬化門靜脈高壓性RA診斷標準基本一致，在限制鈉的攝入和應用足量利尿劑（螺內(nèi)酯400 mg/d聯(lián)合呋噻米160 mg/d）治療至少1周無應答反應；在此治療無應答反應的標準：（1） 4 d內(nèi)平均體質(zhì)量減輕＜0.8 kg，并且尿鈉排泄量少于鈉攝入量；（2） 4周內(nèi)腹水早期復發(fā)，腹水量增加至少1級；（3）已經(jīng)控制的腹水。出現(xiàn)難控制的利尿劑相關(guān)并發(fā)癥或不良反應：如肝性腦病、嚴重電解質(zhì)紊亂及急慢性腎損傷，限制利尿劑的應用或劑量增加。2017年我國《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》［8］的參考標準是：（1）較大劑量利尿藥物（螺內(nèi)酯160 mg/d、呋塞米80 mg/d）治療至少l周或間斷治療性放腹水（4 000～5 000 mL/次）2周無治療應答反應。（2）因利尿藥物相關(guān)的嚴重并發(fā)癥而限制利尿藥物劑量遞增。經(jīng)過近20年臨床實踐以及我國與西方國家在頑固性腹水診斷標準上的主要差異是強化利尿劑的劑量，在我國臨床實踐中很少使用大劑量利尿劑（螺內(nèi)酯400 mg/d、呋塞米 160 mg/d）治療肝硬化門靜脈高壓性腹水，因為這可能導致嚴重的利尿劑并發(fā)癥，臨床用藥安全性較低。國內(nèi)臨床上僅以對利尿劑的治療反應作為肝硬化RA的定義一直存在爭論［9-10］。

2 RA發(fā)生的機理

腹水形成的病理機制主要有以下兩點：（1）門靜脈壓力梯度升高；（2）有效循環(huán)血容量不足，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、抗利尿激素分泌增加和交感神經(jīng)興奮等均增加腎臟對水鈉的重吸收。肝竇壓力升高對腹水的發(fā)展至關(guān)重要，因為當門靜脈壓力梯度低于8 mmHg時，不會出現(xiàn)液體積聚，而且肝竇壓力的上升與24 h尿液排泄鈉的減少有關(guān)［11-12］。各種病因引起肝臟向肝纖維化、肝硬化進展過程中，會導致門靜脈血流阻力增加，此外，肝星狀細胞和肝竇內(nèi)皮細胞的表型變化也有助于病理生理學的發(fā)展，導致肝竇毛細血管化、血管內(nèi)皮細胞功能障礙，患者體內(nèi)一氧化氮（NO）的產(chǎn)生/生物利用度降低，同時血管收縮因子（腎上腺素和血栓素A2、血管升壓素）增加。腸微血管感知到門靜脈壓力的增加，產(chǎn)生VEGF5等血管生成因子，這些因子通過原有血管的開放或新血管的形成刺激門靜脈系統(tǒng)側(cè)支的發(fā)育。當門靜脈壓力進一步升高時，內(nèi)皮型NO合酶的誘導和NO的過量產(chǎn)生會導致內(nèi)臟動脈血管舒張。這反過來又會增加門靜脈血流量，從而加劇門靜脈高壓癥。門靜脈系統(tǒng)側(cè)支會使血管擴張劑，如NO、前列環(huán)素和內(nèi)源性大麻素-6進入體循環(huán)［13］，導致“有效低血容量”狀態(tài)［14］。這激活了交感神經(jīng)系統(tǒng)，刺激近端、遠端小管、Henle環(huán)和集合管對鈉的重吸收，以及腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，導致遠端小管和集合管的鈉吸收［15］。精氨酸加壓素的非滲透性釋放及其對集合管中V2受體的作用導致的腎臟鈉潴留和最終的自由水清除是肝硬化水腫和腹水相關(guān)液體潴留的基礎(chǔ)。最近，也有關(guān)于肝硬化門靜脈高壓相關(guān)的細菌易位和相關(guān)病原體相關(guān)的分子模式激活的先天免疫反應與血管舒張以及促炎細胞因子、活性氧和氮的釋放有關(guān)的假說［16］。

3 TIPS治療RA

3.1 TIPS治療RA的機理 TIPS是治療肝硬化門靜脈高壓性RA的有效方法。TIPS通過在門靜脈和肝靜脈之間建立分流道，進而對門靜脈系統(tǒng)進行降壓治療，可在短期內(nèi)會導致心輸出量增加和全身血管阻力下降，導致有效低血容量和腎功能的改善，導致尿鈉排泄的增加，不僅能夠提高患者的腎功能和血肌酐水平，而且促進蛋白質(zhì)代謝，提高營養(yǎng)水平，縮短住院時間，改善患者的生活質(zhì)量［17］。

3.2 TIPS 治療RA適應證 ICA （1996）［5］、EASL （2010）［6］及 AASLD（2021）［7］等多項國際指南將LVP聯(lián)合輸注白蛋白推薦作為RA的一線治療，TIPS作為LVP治療太頻繁或LVP禁忌時的二線治療；2017 年我國肝硬化腹水指南［8］提出，TIPS 可以作為需要頻繁進行LVP或頻繁住院患者（≥3次/月）的治療方式及肝移植的過渡治療；最新的北美 TIPS 指南［17］提出，沒有達到嚴格的RA診斷標準的患者，在接受最大劑量利尿劑治療后仍需LVP＞3 次/年，即可考慮行TIPS治療。2022年門靜脈高壓共識（Baveno Ⅶ）［18］提出，無論是否存在靜脈曲張或靜脈曲張出血史，復發(fā)性腹水（1年需LVP無論次數(shù)）患者都應考慮 TIPS 治療。2019 年中國醫(yī)師協(xié)會介入醫(yī)師分會［4］提出，覆膜支架TIPS能顯著改善RA患者的尿鈉排泄和血肌酐水平，并能改善患者蛋白質(zhì)代謝和營養(yǎng)狀態(tài)，縮短住院時間，對于同時合并其他門靜脈高壓并發(fā)癥（如消化道出血、自發(fā)性腹膜炎、肝腎綜合征）的患者，覆膜支架TIPS明顯優(yōu)于LVP；且TIPS較LVP能延長患者等待肝移植的時間，并延長患者無肝移植生存時間，覆膜支架 TIPS 可作為肝硬化頑固性或復發(fā)性腹水患者優(yōu)先考慮的治療手段。雖然TIPS具有較為顯著的臨床優(yōu)勢，但在真實世界中，國內(nèi)只有少數(shù)的患者在合適的時機選擇了更適合的TIPS治療，在歐美發(fā)達國家每年有60%～70%患者因難治性或復發(fā)性腹水而接受TIPS治療，而在我國接受TIPS治療的患者中這一比例只有不足10%，其原因可能是國內(nèi)尚缺少準確的TIPS治療RA的適應證以及相關(guān)臨床醫(yī)生和患者對TIPS技術(shù)缺乏深入的了解。

3.3 TIPS治療現(xiàn)狀及進展 自1996年第1項隨機對照試驗（RCT）研究完成后，至今共有7項關(guān)于比較TIPS與LVP聯(lián)合輸注白蛋白的RCT研究［19-25］；其中前6項RCT研究使用的是金屬裸支架，支架發(fā)生狹窄或血栓形成導致分流道功能障礙是常見并發(fā)癥，其發(fā)生率高達80%［22，24］，但隨著聚四氟乙烯（PTFE）覆膜支架在臨床中的使用，支架的長期通暢率顯著提高，1年內(nèi)達到92%，2年內(nèi)達到89%［25-26］；TIPS比LVP更能有效控制腹水，在12個月時，采用TIPS治療的患者比采用LVP治療的患者更有可能無復發(fā)性腹水［27］。在這7項RCT研究中TIPS對RA患者生存期的影響卻不太一致，Lebrec等［19］的研究結(jié)果顯示LVP的生存期更高，這可能與當時TIPS手術(shù)并不成熟、研究納入樣本較少以及TIPS對Child-Pugh C級患者更加不利等因素有關(guān)；隨后的3項RCT研究顯示TIPS和LVP之間對于改善生存期沒有任何差異［20-22］，而最近的3項RCT研究顯示TIPS的生存期較LVP有所提高［23-25］。TIPS能否改善RA的生存期仍有爭議，所以需要對已經(jīng)完成的所有研究進行綜合分析得出更為可信的結(jié)論，目前有2項Meta分析納入使用裸支架的6項RCT研究，其中Bai等［27］報道了TIPS可改善無肝移植生存時間，但Chen等［28］表示這僅限于復發(fā)性腹水患者，而非頑固性腹水患者，但6項使用裸金屬支架的RCT研究都一致表明，TIPS比LVP導致肝性腦病的發(fā)病率更高。目前PTFE覆蓋支架是TIPS治療的標準治療方式，因此使用裸支架的RCT的研究結(jié)果可能對目前臨床參考價值不大，最近的一項使用覆膜支架的RCT研究結(jié)果顯示， TIPS比LVP的1年無移植生存率顯著增高（93% vs 52%，P=0.003），門靜脈高壓相關(guān)出血風險、疝等相關(guān)并發(fā)癥及住院天數(shù)顯著降低，同時兩組患者肝性腦病風險沒有差別［25］。

Wang等［29］在一項關(guān)于TIPS治療靜脈曲張出血的RCT研究中顯示8 mm支架在預防再出血方面與10 mm支架具有一樣效果，同時8 mm支架的肝性腦病發(fā)病率降低了50%， 且肝損傷較??；Miraglia等［30］的一項TIPS治療RA的回顧性研究中顯示10 mm覆蓋支架比8? mm支架能更好地控制腹水，且沒有增加肝性腦??；來自德國Trebicka 等［31］的一項回顧性研究提示，8 mm 覆膜支架比10 mm 覆膜支架更好地延長了RA及靜脈曲張破裂出血患者的生存期。在RA中，覆膜支架TIPS的最佳直徑尚不清楚。最新的北美 TIPS 指南［17］建議對分流道進行分期擴張，首次手術(shù)將支架擴張至 8 mm，可根據(jù)情況再次手術(shù)，將支架擴張至 9 mm或10 mm，從而優(yōu)化臨床效果；2018年EASL［32］也推薦使用小口徑PTFE覆膜支架，以降低TIPS功能障礙和肝性腦病風險。

不同危險分級的患者TIPS術(shù)后的生存獲益存在較大差異，因此仔細篩選適宜接受TIPS治療的門靜脈高壓性RA患者，才能最大限度地提高治療效果和減少并發(fā)癥；在先前的7項RCT研究中已將肝硬化晚期患者和TIPS前存在肝性腦病排除在試驗之外，其中這幾項RCT研究中評估肝硬化晚期的指標包括血清膽紅素［20-25］、凝血酶原時間延長［21-22］、腎功能不全［19-21］和Child-Pugh評分［23-25］。MELD評分是最初為了預測TIPS后的生存率而制定的，現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)展為肝硬化患者的預后評分；在使用覆膜支架TIPS治療門靜脈高壓性RA患者中，MELD評分＜15的患者1年生存率為84%，而MELD評分＞18的患者1年生存率為54%［33］；Bureau等［34］報道了預測TIPS治療門靜脈高壓性RA患者的1年生存率模型，即血清膽紅素＞50 μmol/L或血小板計數(shù)＜75×109/L患者的1年生存率僅為31.2%，而血清膽紅素＜50 μmol/L和血小板計數(shù)＞75×109/L患者的1年生存率為73.1%；但是這項研究早期隊列中包括了部分使用裸支架患者，所以預測結(jié)果可能存在誤差。50%肝硬化失代償期患者伴有肌肉減少癥，但是肌肉減少癥對TIPS預后的直接影響尚不清楚； Nardelli等［35］在一項對46例肝硬化患者的前瞻性研究中，發(fā)現(xiàn)肌肉萎縮，是由于對氨的處理減少所致，研究證明肌肉減少癥是TIPS術(shù)后肝性腦病發(fā)展的獨立相關(guān)因素，但是這項研究所納入的患者包括RA患者和未控制的活動性出血患者，所以其結(jié)果在RA中的影響還需進一步驗證；但在最近Benmassaoud等［36］的一項關(guān)于TIPS治療門靜脈高壓性RA患者的回顧性研究中，肌肉減少癥對TIPS治療后的結(jié)果沒有影響，而且TIPS會改善患者肌肉質(zhì)量。所以特定人群（肝臟代償功能相對較好的患者）能從TIPS中得到最大的生存獲益，對于這部分患者而言TIPS有望上升為一線治療。

4 小結(jié)

目前多項國際指南中推薦TIPS為肝硬化門靜脈高壓性RA的二線治療，但隨著TIPS 技術(shù)的發(fā)展、成熟及覆膜支架的應用，TIPS 在肝硬化門靜脈高壓性RA治療中的地位也進一步提高，已有多項國外研究建議將 TIPS 作為肝硬化門靜脈高壓性RA的一線治療；但目前僅有一項國外RCT研究證實覆膜支架TISP治療肝硬化門靜脈高壓性RA能有效延長患者的非肝移植生存時間，且不增加肝性腦病的發(fā)生率，而我國目前尚缺乏TIPS治療肝硬化門靜脈高壓性RA的高級別臨床證據(jù)，迫切需要啟動多中心、前瞻性隨機對照研究以及更多的真實世界研究數(shù)據(jù)來提高TIPS在肝硬化RA治療中的地位。

利益沖突聲明：本文不存在任何利益沖突。

作者貢獻聲明：王宏亮、張岳林負責查閱文獻，起草文章；周坦洋、周官輝負責修改文章；孫軍輝負責擬定課題，設(shè)計寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。

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收稿日期：

2023-05-03；錄用日期：2023-06-05

本文編輯：王瑩

引證本文：

WANG HL， ZHANG YL， WANG KB， et al.

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王宏亮， 張岳林， 王凱冰，? 等.

經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)治療門靜脈高壓性頑固性腹水的現(xiàn)狀及進展

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