謝帝活 周鴻科

暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科，廣州 510630

真性紅細(xì)胞增多癥（ploycythemia vera，PV）是門靜脈高壓（portal hypertension，PHTN）的少見原因，其中多由PV 合并門靜脈血栓形成導(dǎo)致，少數(shù)無門靜脈血栓形成也可導(dǎo)致PHTN。因PV 和肝硬化均可能導(dǎo)致食管胃靜脈曲張出血（esophagogastric variceal bleeding，EVB）、脾大、腹水等PHTN 表現(xiàn)，兩者需加以鑒別，且PHTN 作為PV 的并發(fā)癥較為罕見。目前，對PV 合并PHTN 患者的病例報(bào)道較少?，F(xiàn)報(bào)道暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院收治的1例PV 合并PHTN 的患者并進(jìn)行文獻(xiàn)歸納分析，以提高臨床醫(yī)師診治水平。

病例資料

患者，男，72 歲，因“嘔血伴反復(fù)黑便1 個月余”于2021 年10 月27 日入暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院?；颊?021 年9 月25 日無明顯誘因嘔吐鮮血，約10 ml，伴有黑便，無頭暈、乏力，無胸悶、氣促不適，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，當(dāng)日胃鏡檢查提示胃底靜脈曲張并行內(nèi)鏡下組織膠注射術(shù)，余予抑酸、補(bǔ)液、抗感染、降低門脈壓等治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。出院后反復(fù)出現(xiàn)黑便，約1 次∕d，每次量約50 g，伴乏力，為進(jìn)一步診療就診于暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院，其余無特殊不適，小便正常。既往史：2006 年于外院診斷為非霍奇金淋巴瘤（T 細(xì)胞邊緣型），予“CHOP、COMO”交替8 次、“CHOP-E”1 次、“ProMACE-cyctaBOM”5 次治療后骨髓穿刺提示完全緩解。2010 年外院檢查符合血紅蛋白及紅細(xì)胞壓積升高、與年齡不符的骨髓三系增生、JAK 2 V617 F 突變?nèi)?xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)及促紅細(xì)胞生成素降低的緩解標(biāo)準(zhǔn)，符合PV 診斷［1］，予“羥基脲1 g，tid”“重組人干擾素α-2b 300 萬IU，qod”抑制骨髓增生，輔以抗血小板等治療。2020 年12 月、2021 年1 月因消化道出血就診當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，行內(nèi)鏡下食管胃底靜脈曲張精準(zhǔn)斷流術(shù)（ESVD）、胃底靜脈曲張靜脈套扎、組織膠注射治療術(shù)并完善超聲下脾動脈造影，輔以抑酸護(hù)胃、降門脈壓、抗感染、補(bǔ)液等對癥治療后好轉(zhuǎn)出院。無煙酒嗜好。入院后查體：體溫36.2 ℃，呼吸頻率20 次∕min，脈搏79 次∕min，血壓116∕74 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；神志清，精神可，貧血貌；左鎖骨中線與左肋緣交點(diǎn)至脾下緣約4 cm，邊緣稍鈍，質(zhì)地中等，無觸痛；余無陽性體征。實(shí)驗(yàn)室檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)19.39×109∕L，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)15.30×109∕L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)1.82×109∕L，血紅蛋白72 g∕L，紅細(xì)胞壓積22.6%，平均紅細(xì)胞體積124.2 fL，紅細(xì)胞平均血紅蛋白含量39.9 fL，血小板計(jì)數(shù)213×109∕L；便常規(guī)：黃褐色，隱血試驗(yàn)弱陽性；超敏C反應(yīng)蛋白正常，尿酸554 mg∕L，鐵1.6 μmol∕L；三型前膠原N 端肽43.02 μg∕L，Ⅳ型膠原71.11 μg∕L；甲肝免疫球蛋白（Ig）G陽性，乙肝核心抗體陽性，丙肝抗體陰性；β-微球蛋白3.012 mg∕L，鐵蛋白12.54 μg∕L，促紅細(xì)胞生成素111.1 lU∕L，酸溶血試驗(yàn)、抗人球蛋白試驗(yàn)陰性；余指標(biāo)未見明顯異常。腹部超聲示：脾厚52 mm，上下徑140 mm，脾臟明顯增大。胃鏡檢查示：⑴胃底靜脈曲張重度，LgfD1.5，Rf2。胃底穹窿可見曲張靜脈聚集成團(tuán)狀，直徑＞1 cm，表面尚光滑，紅色征陽性，未見活動性出血，黏膜充血、水腫，散在紅斑，血痂附著；⑵慢性淺表性胃炎。腸鏡檢查未見明顯異常。上腹部CT增強(qiáng)示：⑴脾臟明顯增大；⑵食管、胃底、脾周靜脈曲張；⑶門靜脈增寬（18 mm）及脾靜脈增寬（12 mm）；⑷肝臟增大，肝周多發(fā)小囊腫，肝周少量積液。骨髓形態(tài)學(xué)示：骨髓增生活躍，粒系占61.5%，堿性磷酸酶（NAP）積分明顯增高，紅系21.5%，細(xì)胞內(nèi)外鐵缺乏，巨核細(xì)胞可見，三系均可見部分病態(tài)細(xì)胞，營養(yǎng)性貧血不排除。骨髓病理示：造血組織增生活躍，粒系增生活躍，幼紅細(xì)胞比例增高，兩系均可見病態(tài)細(xì)胞，巨核細(xì)胞易見，增生性貧血可能。BCR-ABL（P190∕210∕230 型均陰性）。JAK2 基因V617F 陽性。免疫分型未見明顯異常。

綜合病情，考慮肝硬化失代償期、PV，予抑酸護(hù)胃、輸注紅細(xì)胞、補(bǔ)鐵、補(bǔ)液等治療后患者貧血癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善，于2021 年11 月9 日出院。2023 年3 月26 日隨訪：出院后患者無嘔血、黑便、腹脹、頭暈、頭痛等不適，定期當(dāng)?shù)蒯t(yī)院血液科門診復(fù)查血常規(guī)，規(guī)律服用“盧克替尼15 mg，bid”“羥基脲1 g，qd”。

討論

PV 是一種以獲得性克隆性紅細(xì)胞異常增多為特征的慢性骨髓增殖性腫瘤。幾乎所有PV 都由JAK 2 突變驅(qū)動［2］，其中約97%的突變以JAK 2 V617 F 為代表；這由涉及JAK2外顯子14的體細(xì)胞G至T突變引起，導(dǎo)致1849位核苷酸發(fā)生變化，纈氨酸在密碼子617 處被苯丙氨酸取代［3］。1%～3%的PV 患者為JAK 2 V617 F 陰性，主要涉及JAK 2 外顯子12［4］。PV 中位年齡約61 歲，男性：女性比例接近1：1［5-6］。PV 的特點(diǎn)是外周紅細(xì)胞比容增加、血液黏稠度增高，常伴有白細(xì)胞、血小板增多，因此發(fā)生動脈及靜脈血栓、出血事件的風(fēng)險(xiǎn)較高，發(fā)生率分別為12.0%、9.0% 和4.2%［7］，血栓形成終身發(fā)病率為20.0%～30.0%［8，9］，其中出血并發(fā)癥最為兇險(xiǎn)。PV 常存在高凝狀態(tài)，易并發(fā)門靜脈血栓形成，為了維持正常肝功能，機(jī)體可代償性增加肝動脈血流量［10］，后期肝臟功能失代償，合成凝血因子功能減弱，加之脾功能亢進(jìn)引起血小板減少，均會導(dǎo)致凝血功能異常［11］。PV 患者的門靜脈血栓形成是非肝硬化門靜脈血栓形成的常見危險(xiǎn)因素［12］，可使肝臟發(fā)生海綿樣變進(jìn)而導(dǎo)致PHTN、膽道疾病、食管胃靜脈曲張破裂出血等［13-14］。PHTN 是PV的罕見并發(fā)癥之一［15］。

PHTN是肝硬化繼病因后推動疾病進(jìn)展的重要環(huán)節(jié)，可致食管胃底靜脈曲張及其破裂出血、腹腔積液、脾臟增大、脾功能亢進(jìn)甚至腦病等［16］。其原因眾多，肝硬化性PHTN約占90%［17］，剩余的非肝硬化性PHTN 約占10%［18］，其中包括門靜脈血栓形成、肝后性門脈高壓和特發(fā)性門脈高壓［19］。相較于肝硬化性PHTN 患者，非肝硬化性PHTN 患者的肝功能常無明顯損害［13］。PV 是非肝硬化性PHTN 常見發(fā)病機(jī)制［20］。

可能是因?yàn)榛颊唛L期服用羥基脲治療PV，降低了血液黏滯度從而避免了門靜脈血栓形成的發(fā)生，腹部超聲未見肝、門靜脈等其他靜脈阻塞，但根據(jù)國外相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，即使在沒有血栓阻塞的情況下，PV 患者仍然可以發(fā)展為非肝硬化性PHTN，主要的假說包括肝竇內(nèi)髓外造血繼發(fā)肝內(nèi)梗阻、脾臟繼發(fā)門靜脈血流增加，不過其中機(jī)制目前尚未闡明［15］。因此，仍存在PV 導(dǎo)致PHTN 的可能?；颊呷朐翰轶w有貧血貌、脾臟腫大，根據(jù)近期多次消化道出血史、影像學(xué)及胃鏡檢查，肝硬化失代償期引起PHTN 可明確診斷［21］。肝硬化病因眾多，患者單一乙型肝炎病毒核心抗體陽性且肝功能正常，無免疫抑制劑、人類免疫缺陷病毒、激素等因素，乙肝病毒重新激活導(dǎo)致肝硬化可能性??；丙型肝炎病毒血清學(xué)陰性；無服用肝毒性藥物，無化學(xué)毒物、疫水接觸史，無食用魚生、飲酒嗜好；甘油三酯、膽固醇正常，腹部超聲未提示脂肪肝；未發(fā)現(xiàn)肝靜脈及下腔靜脈阻塞，無頸靜脈回流征陽性、肢體水腫等右心衰竭表現(xiàn)。以上可排除病毒感染、藥物、寄生蟲、酒精、非酒精性脂肪性肝病、循環(huán)障礙病因，因缺少遺傳、代謝及自身免疫結(jié)果，肝硬化具體病因不能明確。

據(jù)估計(jì)，脾大影響30%～40%的PV 患者并且通常與晚期疾病相關(guān)；此外，隨訪期間的脾臟腫大已被證明與纖維化轉(zhuǎn)化和∕或白血病進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)增加顯著相關(guān)［22-23］。脾大是肝硬化性PHTN 的較早體征，脾臟被動淤血性增大可使脾組織增生進(jìn)而導(dǎo)致脾功能亢進(jìn)。血小板計(jì)數(shù)下降是PHTN 較早出現(xiàn)的信號，隨著脾大、脾功能亢進(jìn)的加重，白細(xì)胞、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)相繼下降?；颊呒t細(xì)胞計(jì)數(shù)降低，血小板計(jì)數(shù)正常，白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，與典型肝硬化脾功能亢進(jìn)血象變化不同［24］。我們考慮這可能與PV、脾功能亢進(jìn)、藥物相關(guān)。首先，根據(jù)骨髓形態(tài)學(xué)及感染指標(biāo)結(jié)果排除非霍奇金淋巴瘤及感染因素后，PV 為引起白細(xì)胞升高的最可能原因；其次，患者血紅蛋白中度偏低，表現(xiàn)為大細(xì)胞性貧血，但維生素B12、葉酸、轉(zhuǎn)氨酶正常且溶血試驗(yàn)陰性，考慮如下可能：⑴長期消化道失血導(dǎo)致中度貧血；⑵長期服用羥基脲引起骨髓抑制、巨紅細(xì)胞癥等不良反應(yīng)；⑶長期脾大、脾功能亢進(jìn)引起增生性貧血；⑷PV 的升血小板與脾功能亢進(jìn)消耗血小板、羥基脲的骨髓抑制副作用相互抵消可使患者血小板計(jì)數(shù)正常。

PV 并發(fā)出血概率低于其他并發(fā)癥，但其嚴(yán)重程度較其他并發(fā)癥更加兇險(xiǎn)。既往研究顯示，PV 患者初始檢查無胃底食管靜脈曲張而1 年后發(fā)生靜脈曲張的概率為2%，5 年后為22%［25］。因此，診斷PV 后應(yīng)盡早行食管靜脈曲張破裂出血的一級預(yù)防，包括相對早期和定期行內(nèi)鏡檢查、藥物、內(nèi)鏡聯(lián)合藥物及門體分、斷流術(shù)［26］?；颊叨啻蜗莱鲅罚哥R示紅色征陽性，曲張靜脈＞1 cm，出血風(fēng)險(xiǎn)較高［26］，需重視食管靜脈曲張破裂出血的二級預(yù)防，包括非選擇性β受體阻滯劑、內(nèi)鏡、血管介入及外科治療［27］。

綜上所述，PV、失代償期肝硬化均可導(dǎo)致食管靜脈曲張破裂出血、脾大等PHTN 表現(xiàn)，雖然肝硬化失代償期診斷明確，但仍不能排除PV 導(dǎo)致PHTN 的可能，且患者的血象檢查因疾病、藥物三者相抵消而出現(xiàn)異于肝硬化脾功能亢進(jìn)的典型血象表現(xiàn)。PV的出血并發(fā)癥最為兇險(xiǎn)，若確診PV后能夠提前預(yù)防PHTN 及其并發(fā)癥，那么將有可能改善疾病的不良結(jié)局，從而延長患者生存時間。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突