彭越 蒲博軒 雷璐碧 李京闊 葛金卓 王薇 于炎武 李艷 張麗華

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 國家心血管病中心 阜外醫(yī)院 國家心血管疾病臨床醫(yī)學研究中心,北京 100037)

隨著現(xiàn)代醫(yī)學模式的轉(zhuǎn)變,美國醫(yī)療保健質(zhì)量委員會提出將以患者為中心的護理確定為高質(zhì)量醫(yī)療保健的6個領域之一,并建議臨床醫(yī)生不僅要照顧患者的身體和情感需求,還需維持或改善他們的生活質(zhì)量[1]?？紤]到患者是接受治療的主體,在臨床研究和實踐中有必要對患者對于治療的反應和感知進行認識及評價?；颊邎蟾娼Y(jié)局(patient-reported outcomes,PROs)通過測量患者對自身疾病癥狀及對日常生活所造成的影響所持的態(tài)度和感受,是從患者角度為臨床研究和實踐提供有關疾病進展變化和療效評價的獨特指標,目前已被越來越多的研究者關注和提倡[2]。

隨著PROs成為一個倍受關注的領域,且其具有非侵入性、以患者為中心、易于獲取等優(yōu)點[3],越來越多的臨床研究[4-6]將PROs作為關鍵的主要或次要終點之一,用于了解患者的觀點感受及健康狀況。PROs作為最直接、真實反映臨床療效的評價指標,是以患者為中心的臨床療效評價模式的直接體現(xiàn)[7],而了解和評價PROs的應用也是進一步提高臨床研究質(zhì)量的必要步驟?，F(xiàn)就心血管領域臨床試驗中PROs的應用現(xiàn)狀進行討論闡述,以期為國內(nèi)臨床試驗PROs的研究應用提供參考與借鑒。

1 PROs的定義及概述

美國食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration,FDA)對PROs的定義為“直接來自患者的任何關于患者健康狀況的報告,不需要臨床醫(yī)生或其他任何人對患者的反應進行解釋”。其結(jié)果可用絕對值來衡量(如癥狀、體征或疾病狀態(tài)的嚴重程度),也可用與先前測量值比較的變化來衡量[8]。因此,PROs可測量一系列來自患者的主觀結(jié)果,范圍從純粹的癥狀(如疼痛和疲勞)到更復雜的概念(如生活活動能力),再到極其復雜的概念(如生活質(zhì)量和健康的各個方面),可用于患者或一般健康調(diào)查中的總體人群[9]。

將PROs納入臨床試驗,體現(xiàn)了從患者的角度描述療效和健康狀況的必要性,因為:(1)某些治療效果只有患者知道;(2)希望了解患者對治療有效性的看法,患者可能會對治療效果提供獨特的視角;(3)當臨床醫(yī)生通過對患者臨床訪談問題的回答來評估一些觀點時,這些信息可能會丟失,而對患者觀點的系統(tǒng)評估可能會提供有價值的信息[10]。PROs是對死亡率和住院率等傳統(tǒng)臨床結(jié)局指標的重要補充,在臨床試驗中納入PROs,可捕獲和測量治療負擔的大小,為優(yōu)化患者臨床護理提供來自患者的真實聲音,并且PROs還可為臨床試驗內(nèi)外的各種利益相關者(包括患者、臨床醫(yī)生和衛(wèi)生技術評估/價值評估人員)的決策提供重要證據(jù)[11]。

2 PROs在心血管臨床試驗中的應用

2.1 臨床試驗中PROs的應用現(xiàn)狀

通過各種出版物和倡議書,FDA和各種專業(yè)協(xié)會鼓勵將PROs納入臨床試驗已超過10年,其中最具影響力的是FDA在2009年發(fā)布的關于PROs的指導文件[8],該文件強調(diào)了在臨床試驗中使用PROs的重要性。在心血管疾病領域,美國心臟協(xié)會和歐洲心臟病學會等也制定了科學聲明[12-13],呼吁將PROs納入心血管相關研究,以補充臨床測量。患者報告結(jié)局測量工具(patient-reported outcome measurements,PROMs)是指用來測量患者健康狀況的工具,通常是問卷形式?？偟膩碚f,PROMs可分為兩類,分別用于通用性疾病評價和特定疾病評價,前者如歐洲五維度健康量表和36條簡明健康狀況調(diào)查表。而在心血管疾病領域,經(jīng)驗證的心血管疾病特異性的PROMs主要包括用于冠心病患者的MacNew心臟病健康相關生活質(zhì)量問卷和西雅圖心絞痛量表,用于心力衰竭或瓣膜病患者的明尼蘇達州心力衰竭生活質(zhì)量問卷和堪薩斯城心肌病問卷,用于心房顫動患者的生活質(zhì)量問卷和多倫多癥狀檢查表,針對腦卒中患者的腦卒中影響量表和腦卒中特異性生活質(zhì)量量表,以及針對外周動脈疾病患者的外周動脈問卷和血管生活質(zhì)量問卷。除此之外還有一些癥狀特異性或功能特異性問卷,如行走受損問卷和冠心病患者的杜克活動狀態(tài)指數(shù)等[12]。

隨著患者的治療感受和觀點受到更多的重視,PROs已被越來越多的臨床試驗納入作為結(jié)果評價。如PARTNER試驗[14]將不適合手術瓣膜置換術的嚴重主動脈瓣狹窄患者隨機分為經(jīng)導管主動脈瓣置換術或常規(guī)治療組,在基線、1、6和12個月時評估患者健康狀況。該研究結(jié)果顯示經(jīng)導管主動脈瓣置換術顯著改善了接受該手術患者的癥狀負擔、功能狀態(tài)和生活質(zhì)量。LITE隨機臨床試驗[15]比較低強度和高強度家庭步行運動對外周動脈疾病患者步行距離的影響,使用了行走受損問卷,結(jié)論是不支持通過低強度的家庭步行運動來改善外周動脈疾病患者客觀測量的步行表現(xiàn)。另一項研究[16]比較經(jīng)皮冠狀動脈介入治療與冠狀動脈旁路移植術對改善心絞痛癥狀及生活質(zhì)量的作用,結(jié)果發(fā)現(xiàn)二者的健康狀況都有所改善,但冠狀動脈旁路移植術對心絞痛負擔的影響較小。還有許多其他心血管臨床試驗也納入PROs作為試驗的評價指標,如比較冠狀動脈和晚期腎臟病侵入性或保守治療后的心絞痛相關狀況[17];CABANA隨機臨床試驗[18]比較導管消融術與藥物治療對心房顫動患者生活質(zhì)量的影響;EMPEROR-Preserved試驗[19]比較恩格列凈是否能改善射血分數(shù)正常的心力衰竭患者的健康狀況和生活質(zhì)量;低危主動脈瓣狹窄患者經(jīng)導管主動脈瓣置換術后的健康狀況與手術主動脈瓣置換術的比較[20];心力衰竭和繼發(fā)性二尖瓣關閉不全患者經(jīng)導管二尖瓣修復術后的健康狀況結(jié)局[21]等。除心血管疾病領域的特異性PROMs外,許多其他合并癥或危險因素的PROMs也常在心血管臨床試驗中使用,如抑郁癥篩查量表、簡易智能精神狀態(tài)檢查量表和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表等。

迄今為止,患者健康狀況調(diào)查已被納入數(shù)百項心血管臨床研究,包括隨機臨床試驗、觀察性研究和臨床實踐中質(zhì)量改進干預措施的評估等[12]。盡管PROs越來越多地被納入臨床試驗,但該指標并未得到充分利用,當它們被納入時,通常不作為心血管臨床試驗的關鍵結(jié)果,只是作為次要結(jié)果或“附加”子研究。研究人員利用中國臨床試驗注冊中心和ClinicalTrials.gov數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)對干預性臨床試驗進行了橫斷面調(diào)查,評估了2010—2020年PROs在中國臨床試驗中的應用,共有34 033項試驗被納入分析,其中有10 093項(29.7%)將PROs作為主要或次要結(jié)局,大多數(shù)試驗(70.3%)未納入任何PROMs。隨著中國臨床試驗數(shù)量的增加,臨床試驗中患者對治療的體驗和期望也需更多的關注[22]。應鼓勵在心血管大型臨床試驗中評估PROs,因為除了改善生存或延長壽命外,還應關注減輕疾病負擔和改善整體福祉。2023年7月,國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心發(fā)布了《以患者為中心的藥物臨床試驗設計技術指導原則(試行)》[23]等3個臨床試驗相關的指導原則,該系列指導原則倡導以患者需求為出發(fā)點,從臨床試驗的設計到實施都緊密圍繞以患者為中心的理念。由此可見,PROs在中國藥品監(jiān)管決策與價值評估中展現(xiàn)出越來越重要的作用[24]。

2.2 臨床試驗中PROs的應用規(guī)范

在中國臨床試驗PROMs應用的這項研究[22]中,研究人員發(fā)現(xiàn),當以嚴格科學的方式審查研究方案時,PROs的描述和報告經(jīng)常是不充分的。臨床試驗方案是研究計劃、實施、報告和評估的基礎,在研究設計階段,需要有詳盡完整的試驗方案,并詳細說明研究的科學性、研究方法以及倫理學思考等一系列問題[25]。《規(guī)范臨床試驗方案內(nèi)容聲明》(SPIRIT 2013)[26]于2013年發(fā)布,旨在促進高質(zhì)量臨床研究方案的起草,介紹試驗方案應包含的要點和細節(jié)等,提高試驗方案的透明度和完整性并提高臨床試驗的質(zhì)量。而隨著PROs的重要性已得到許多國際衛(wèi)生政策和監(jiān)管機構以及患者的認可,相關研究者[27]于2018年共同修訂了《臨床試驗方案納入患者報告結(jié)局的指南-擴展聲明》(SPIRIT-PRO Extension)。SPIRIT-PRO Extension指南建立的目的是在SPIRIT 2013聲明的基礎上采用循證醫(yī)學證據(jù)進一步闡述PROs的具體內(nèi)容,鼓勵和促進對臨床試驗中PROs部分進行詳細規(guī)劃,從而改進臨床試驗方案中PROs內(nèi)容的設計。具體包括在方案中提供完善的理論基礎,說明具體的PROs目標或假設;恰當選擇合適的PROMs;明確PROs數(shù)據(jù)收集計劃和方式,避免缺失數(shù)據(jù)以及預先明確統(tǒng)計分析計劃等。方案撰寫者可從SPIRIT-PRO Extension指南的具體指引中獲益,從而促進臨床試驗方案的完整性[28]。

另外,關于臨床試驗中PROs的報告規(guī)范也十分重要,臨床試驗報告的統(tǒng)一標準(CONSORT)執(zhí)行人員開發(fā)了一個CONSORT PRO擴展版,旨在促進試驗中PROs的透明報告,對于以PROs為主要或次要終點的隨機對照試驗,推薦了5個CONSORT PRO清單條目。改進PROs數(shù)據(jù)報告將有助于解釋PROs結(jié)果以用于臨床實踐,并為患者護理和衛(wèi)生政策提供信息[29]。

2.3 將PROs納入臨床試驗的挑戰(zhàn)

盡管許多研究者和組織積極地支持將PROs整合到臨床試驗中,但將PROs整合到臨床試驗中一直具有挑戰(zhàn)性,主要是由于以下幾個原因:(1)PROs作為一個相對的“軟終點”,比起公眾廣泛認同的“硬終點”(如死亡率和住院率)與疾病進展的替代標志物(特別是在心血管疾病試驗中),在結(jié)論說服力方面還存在挑戰(zhàn)。人們相信這些“硬終點”更客觀、更明確,因而更依賴于這些結(jié)果指標,盡管這些結(jié)果可能忽略了發(fā)病率等重要方面。(2)要為PROs生成足夠的證據(jù),PROs提出了特定的預算和時間挑戰(zhàn),以及實施過程中存在的獨特障礙,如方案實施和現(xiàn)場培訓。(3)臨床試驗的結(jié)果報告通常不提供PROs的解釋說明,這使得讀者無法完全理解PROs的結(jié)果,就會使PROs結(jié)論產(chǎn)生一種神秘感,而這種神秘感在其他終點結(jié)果中并不存在[11]。(4)要想得到可靠和有價值的結(jié)果,選擇合適的PROMs進行測量顯得尤為重要[30]。在確定使用哪個PROMs前,首先要明確研究目標、研究人群和研究內(nèi)容[31]。工具的有效性、可靠性、響應性、可解釋性、精確性和可行性也很重要,但這些屬性不是PROMs的固定屬性,取決于研究人群[32]。(5)對于心血管臨床試驗和實踐而言,確定PROs測量中有意義的、循證的變化水平也是一個主要挑戰(zhàn),對于什么構成有臨床意義的變化尚未達成共識[13],解決這一問題仍需進一步的努力。基于錨定的方法是確定PROs臨床有意義變化的首選方法之一[33],該方法通過評估PROs變化與已知變量(例如6分鐘步行試驗距離、最大攝氧量、紐約心功能分級)可接受的臨床相關變化之間的關聯(lián)來量化臨床有意義的變化[34-35]。

3 展望

PROs是衡量疾病負擔的關鍵,但它們在心血管領域中受到的關注有限,建議在心血管臨床試驗中更廣泛地考慮和納入PROs指標,尤其是在評估診療方案或干預措施的有效性和安全性時。而如何在臨床試驗中規(guī)范PROs的應用,可參考SPIRIT-PRO Extension指南進行科學嚴謹?shù)脑囼炘O計,有助于獲得高質(zhì)量的數(shù)據(jù)后進行科學的結(jié)果評估和推論,以便數(shù)據(jù)可應用于所有利益相關者(包括臨床醫(yī)生、患者、監(jiān)管機構、贊助商和衛(wèi)生政策制定者)的循證決策。此外,將PROs知識從臨床試驗轉(zhuǎn)化為臨床實踐的過程尚未充分建立,而傾聽患者的聲音對于共同決策和以患者為中心的護理至關重要,將PROs數(shù)據(jù)整合到綜合療效評估的過程將最終提高心血管疾病患者的護理質(zhì)量以及為臨床決策和循證指南提供信息。相信在未來的臨床試驗和診療實踐中,患者的體驗將會受到更多的關注和重視,患者在衛(wèi)生決策中的地位和作用也會愈發(fā)重要。加強推動PROs的發(fā)展及應用,完善臨床療效評價的模式,使患者本人更多地參與到療效評價及疾病管理中來,也是提升醫(yī)療服務質(zhì)量和患者滿意度的必由之路。