馬玉媛 肖海娟 楊 林 付靜婭

腫瘤相關(guān)性血栓是指惡性腫瘤患者合并靜脈血栓栓塞癥(venous thromboembolism,VTE)。VTE作為惡性腫瘤常見并發(fā)癥之一,發(fā)生率達(dá)1%～20%,其包括深靜脈血栓(deep venous thrombosis,DVT)和肺栓塞(pulmonary thromboembolism,PE)形成[1]。血管內(nèi)血流淤滯、內(nèi)皮細(xì)胞損傷與活化、血液高凝3個(gè)環(huán)節(jié)主要參與VTE的發(fā)生。其中腫瘤患者個(gè)體特征不同,分期、腫瘤類型不同等因素均能影響以上病理環(huán)節(jié),參與VTE發(fā)生,尤其放化療、靶向免疫等抗腫瘤治療能顯著提高VTE發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。因此,探索惡性腫瘤靜脈血栓的高危風(fēng)險(xiǎn)因素對(duì)臨床防治腫瘤VTE有重要價(jià)值。筆者通過查閱國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn),針對(duì)近5年來其各種高危因素的研究數(shù)據(jù)進(jìn)行綜述,為惡性腫瘤VTE診療提供新的思路。

一、患者因素

1.年齡、種族:惡性腫瘤往往與潛在的高凝血癥相關(guān),這在很大程度上受惡性腫瘤自身高凝狀態(tài)影響,但VTE風(fēng)險(xiǎn)也常因患者個(gè)體化差異所改變。年齡是發(fā)生腫瘤VTE的重要獨(dú)立因素,孫曉芳等[2]通過對(duì)不同年齡段消化系統(tǒng)惡性腫瘤合并VTE患者的臨床特征進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)≥65歲老年患者VTE發(fā)生率較高。而Chew等[3]研究發(fā)現(xiàn),年齡與VTE的發(fā)生在高風(fēng)險(xiǎn)腫瘤類型中呈負(fù)相關(guān)。其中肺癌患者年齡每增加10歲,VTE風(fēng)險(xiǎn)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著降低10%。另外不同種族對(duì)VTE的發(fā)有一定的影響。已有研究表明,非裔美國(guó)人的總體發(fā)生率較高,亞洲人、亞裔美國(guó)人、拉丁美洲人和美洲土著人口發(fā)生率較低[4]。而近年來研究顯示,亞洲腫瘤患者VTE病死率明顯高于世界其他地區(qū),這可能因VTE風(fēng)險(xiǎn)特征、治療模式而異[5]。

2.多種醫(yī)學(xué)共病史:基礎(chǔ)疾病的存在也會(huì)增加VTE的風(fēng)險(xiǎn),特別是患有貧血、感染、肥胖、低蛋白血癥、高血壓、糖尿病、冠心病、腦卒中、肺部及腎臟疾病等并發(fā)癥的腫瘤患者[6]。例如,像既往有靜脈血栓病史的患者VTE絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比無血栓腫瘤患者高6～7倍[7]。其原因很可能與眾多復(fù)雜的基礎(chǔ)疾病因素使腫瘤患者處于凝血功能障礙及炎癥微環(huán)境狀態(tài),促進(jìn)血液黏滯、血流變慢、血管閉塞,激活凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng),形成血栓有關(guān)?；诖?美國(guó)血液學(xué)會(huì)(American Society of Hematology, ASH)指南建議:患有活動(dòng)性惡性腫瘤、急性內(nèi)科疾病(如心力衰竭、急性感染)或行動(dòng)不便的住院患者,應(yīng)在沒有禁忌證的情況下盡早接受藥物血栓預(yù)防,以降低VTE的發(fā)生[8]。

3.遺傳及基因突變:腫瘤VTE具有較強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn),如凝血酶原G20210A、纖維蛋白原γ基因或非O型血等血栓前基因型的存在能顯著增加腫瘤VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[9]。其次,惡性腫瘤驅(qū)動(dòng)基因的表達(dá)與否也與VTE有關(guān)聯(lián),如非小細(xì)胞肺癌中ALK/ROS1陽性的患者VTE風(fēng)險(xiǎn)較EGFR/KRAS突變型或野生型患者明顯[10]。在結(jié)直腸癌(colorectal cancer,CRC)患者中,KRAS、NRAS基因均與VTE風(fēng)險(xiǎn)增加無關(guān),BRAF突變患者卻有較高的VTE發(fā)生率,其潛在機(jī)制很可能與血栓前驅(qū)動(dòng)基因突變的共現(xiàn)有關(guān)[11]。同時(shí)致癌基因的突變還通過刺激復(fù)雜的交叉信號(hào)通路引發(fā)VTE。如癌基因(EGFR、RAS或MET)的激活和抑癌基因(p53或PTEN)的失活,直接誘導(dǎo)促血栓形成活性的組織因子高表達(dá),進(jìn)一步促進(jìn)血小板活化,誘發(fā)血栓形成。

二、惡性腫瘤因素

1.腫瘤類型:VTE風(fēng)險(xiǎn)與癌癥的原發(fā)部位密切相關(guān),腦癌和胰腺癌始終是發(fā)生VTE的最高危腫瘤類型,其次是胃癌、消化系統(tǒng)癌癥(如食管癌、膽道癌)、卵巢癌、骨癌、腎癌和肺腺癌[12]。血液惡性腫瘤中,非霍奇金淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤的VTE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最高[13]。而像乳腺癌、前列腺癌等生長(zhǎng)較慢、更惰性的腫瘤,VTE的發(fā)生率較低。Cohen等[14]研究發(fā)現(xiàn),胰腺癌的首次VTE年發(fā)生率為15%,肺癌、胃癌、卵巢癌和腦癌為10%～12%,CRC和前列腺癌為4%～7%,而膀胱癌和乳腺癌僅為3%。但由于乳腺癌、前列腺癌本身患病率較高,故VTE發(fā)生率其實(shí)并不少見。

2.腫瘤生物學(xué)特性:腫瘤自身的生物學(xué)特性也是影響VTE的關(guān)鍵因素,如中低分化、腺癌(主要包括肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌)、Ⅲ～Ⅳ期的腫瘤患者VTE發(fā)生率更高[15]。但VTE發(fā)生率在婦科腫瘤的各臨床分期中均居首位,這與婦科腫瘤體積一般較大、常發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移有關(guān)[16]。其次,在確診惡性腫瘤后的前3個(gè)月內(nèi)患者VTE風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加至53倍,而2年后風(fēng)險(xiǎn)降低,15年后才逐漸消退[17]。說明VTE的發(fā)病還與其診斷時(shí)間相關(guān)。因患者在確診腫瘤不久后,立即接受手術(shù)或化療等相關(guān)抗腫瘤治療,同時(shí)確診不久后死亡的腫瘤患者很可能處于VTE高凝狀態(tài),故發(fā)生率隨時(shí)間而顯著降低。此外,由于惡性腫瘤具有較強(qiáng)的轉(zhuǎn)移性,故更具備血栓形成潛能。一般情況下,轉(zhuǎn)移性腫瘤形成VTE的風(fēng)險(xiǎn)比未轉(zhuǎn)移腫瘤高10～20倍[18]。Moik等[19]研究表明,局部腫瘤的患者6個(gè)月后形成VTE的風(fēng)險(xiǎn)為2%,而有區(qū)域或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的腫瘤患者的VTE風(fēng)險(xiǎn)則是7%?？梢娕c局部腫瘤比較,腫瘤的區(qū)域傳播也會(huì)導(dǎo)致高凝,這也反映在更高的D-二聚體、因子Ⅷ和血小板水平上。

三、抗腫瘤治療因素

1.手術(shù):對(duì)于早期無手術(shù)禁忌證的腫瘤患者,盡早手術(shù)可提高治愈率,但惡性腫瘤患者術(shù)后發(fā)生致死性PE的風(fēng)險(xiǎn)比常規(guī)手術(shù)患者高出2倍甚至更高[4]。這與惡性腫瘤的浸潤(rùn)和剝離引起廣泛血管損害、較長(zhǎng)的手術(shù)時(shí)間使殘余腫瘤或結(jié)節(jié)持續(xù)擠壓靜脈,形成淤積、術(shù)后長(zhǎng)時(shí)間靜臥有關(guān)。并且VTE形成風(fēng)險(xiǎn)不僅在術(shù)后即刻增加,而且在術(shù)后持續(xù)30天甚至更長(zhǎng)時(shí)間中較明顯。尤其是接受腹、盆腔惡性腫瘤術(shù)的患者,其VTE綜合發(fā)生率為2.8%,而其他腫瘤術(shù)后VTE合并發(fā)生率為1.9%,故VTE是腫瘤患者術(shù)后30天死亡的最大原因[20]。所以歐洲腫瘤學(xué)會(huì)(European Society for Medical Oncology,ESMO)和ASH建議:對(duì)接受重大腹部/盆腔外科手術(shù)的腫瘤患者,在出院后要進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)4周的藥物預(yù)防,以減少血栓事件的風(fēng)險(xiǎn)。

2.化療:化療是腫瘤VTE相關(guān)的重要高危因素,化療藥物可通過損害內(nèi)皮細(xì)胞導(dǎo)致凝血酶生成增加,還能降低蛋白C及蛋白S等內(nèi)源性抗凝因子,改變細(xì)胞間相互作用和血小板反應(yīng)而誘發(fā)血栓,如環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、絲裂霉素等可使蛋白C缺乏,抗凝血酶Ⅲ減少[21]。其中,順鉑的VTE發(fā)生率相對(duì)較高,VTE的危險(xiǎn)度(relative risk, RR)是非順鉑的2.8倍,且當(dāng)順鉑累積劑量≥450mg時(shí),風(fēng)險(xiǎn)會(huì)更高,這與順鉑誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞損傷,引起血小板活化和血栓前因子上調(diào)有關(guān)[22]。Basyreva等[23]研究發(fā)現(xiàn),0.01～10.00mg/ml濃度范圍內(nèi)的游離5-氟尿嘧啶可引起血液中中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)總量顯著增加至2～3倍,特別在20min后含量會(huì)迅速增加,從而加速血栓形成。因此,針對(duì)不同的化療藥物的潛在血栓毒性,早期評(píng)估及提前抗凝非常有必要。

3.內(nèi)分泌治療:選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬作為一種抗雌激素劑用于激素受體陽性乳腺癌的治療,是治療早期乳腺癌的主要內(nèi)分泌療法,但因其雌激素激動(dòng)劑特性,形成VTE毒性。Blondon等[24]研究發(fā)現(xiàn),與芳香化酶抑制劑(aromatase inhibitor,AI)比較,他莫西芬的VTE風(fēng)險(xiǎn)更高,而AI如阿那曲唑、來曲唑和伊西美坦比他莫昔芬療效更好,安全性更高。Xu等[25]通過對(duì)1991～2010年的12904例絕經(jīng)后乳腺癌女性進(jìn)行5年的隨訪研究,發(fā)現(xiàn)AI的使用與VTE風(fēng)險(xiǎn)呈負(fù)相關(guān),與他莫昔芬比較,AI的使用至少降低了41%的VTE風(fēng)險(xiǎn),表現(xiàn)出良好的安全性。盡管氟維司群的VTE發(fā)生率不顯著,但氟維司群也有增加VTE風(fēng)險(xiǎn)的趨勢(shì),其RR為2.75倍[26]。

4.靶向治療

(1)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子抑制劑:血管新生是惡性腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵,故靶向腫瘤血管生成已成為當(dāng)下抗腫瘤的治療熱點(diǎn)。常用的抗血管生成藥物如貝伐珠單抗、舒尼替尼、索拉非尼等都與血栓形成和出血風(fēng)險(xiǎn)有關(guān)。其中貝伐珠單抗可形成較高的動(dòng)靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn),Saerens等[27]在一項(xiàng)Meta分析中報(bào)道,貝伐珠單抗組ATE、VTE發(fā)生率的絕對(duì)風(fēng)險(xiǎn)為2.4%和5.4%。相比之下,索拉非尼和舒尼替尼ATE發(fā)生率更高,Choueiri等[28]通過納入Ⅱ～Ⅲ期試驗(yàn)的10255例患者,發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較,索拉非尼和舒尼替尼形成ATE風(fēng)險(xiǎn)顯著增加3倍。這種抗血管生成酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitor,TKI)引起出血和血栓形成的潛在原因與血管內(nèi)皮細(xì)胞相互作用和對(duì)凝血系統(tǒng)直接調(diào)節(jié),顯著降低血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),從而減少內(nèi)皮細(xì)胞增殖和存活,導(dǎo)致出血或血栓形成有關(guān)。

(2)表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑:表皮生長(zhǎng)因子受體(epidermal growth factor receptor,EGFR)藥物:單克隆抗體(monoclonal antibodies,MoAbs)、TKI是惡性腫瘤患者的常用靶向藥物。因VEGF能使內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO,NO又具有抗血小板并抑制白細(xì)胞黏附的功能,因此間接的VEGF信號(hào)抑制劑,如抗EGFR藥物,可以破壞內(nèi)皮細(xì)胞的再生能力,引起血管壁缺陷,暴露血栓前磷脂在管腔質(zhì)膜和底層基質(zhì),從而導(dǎo)致血栓形成。Petrelli等[29]研究發(fā)現(xiàn),晚期實(shí)體瘤中抗EGFR藥物的使用增加了近32%的VTE風(fēng)險(xiǎn),其中MoAbs和TKI的VTE發(fā)生率分別為5.9%和2.6%。尤其是西妥昔單抗和帕尼單抗的使用會(huì)增加VTE形成風(fēng)險(xiǎn),而吉非替尼和厄洛替尼與其無關(guān)。奧希替尼已被證實(shí)在EGFR突變晚期的非小細(xì)胞肺癌患者中的有效性,但VTE事件的發(fā)生頻率比以前報(bào)道的要高,在FLAURA試驗(yàn)中,與對(duì)照組比較,奧希替尼組中3～4級(jí)VTE事件更頻繁(3.0% vs 0.7%),這表明服用奧西替尼的患者有血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[30]。雖然EGFR抑制劑治療后出現(xiàn)VTE的風(fēng)險(xiǎn)是明確的,但數(shù)據(jù)較少,臨床若服用EGFR抑制劑后出現(xiàn)血栓事件時(shí),繼續(xù)服用甚至停用必須因人而異。

5.免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitor, ICI):近年來,ICI徹底改變了腫瘤治療的前景,給患者帶來可觀的生存效益,不可避免地存在血栓風(fēng)險(xiǎn)。據(jù)推測(cè),自身免疫性T細(xì)胞介導(dǎo)反應(yīng)的繼發(fā)性血管炎是ICI治療中發(fā)生VTE的潛在原因。不同ICI藥物中VTE的發(fā)生具有可比性,其中納武單抗的累積發(fā)生率為62.0%,帕博利珠單抗為26.6%,伊匹木單抗為14.5%,阿替利珠單抗為12.0%[31]。而且ICI治療后VTE的發(fā)生與治療時(shí)間明顯相關(guān)。Wang等[32]研究發(fā)現(xiàn),使用ICI治療6個(gè)月時(shí),VTE的累積發(fā)生率為5%～8%,12個(gè)月時(shí)超過10%。這表明,與ICI有關(guān)的VTE高風(fēng)險(xiǎn)持續(xù)至最初的6個(gè)月之后。這很可能是接受ICI治療的患者通過持續(xù)治療延長(zhǎng)生存時(shí)間,但長(zhǎng)期的治療增加了與ICI的暴露時(shí)間及相關(guān)血栓形成風(fēng)險(xiǎn),故VTE風(fēng)險(xiǎn)隨時(shí)間增長(zhǎng)而提高。另外,與單獨(dú)化療比較,ICI與更高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)(10.2% vs 7.6%),這表明還存在其他混雜因素[33]。

6.放療:COMPASS-CAT試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn),放療顯著增加VTE發(fā)生,風(fēng)險(xiǎn)差異為5%,且接受放療的女性VTE風(fēng)險(xiǎn)高于男性(10.8% vs 2.7%)[34]。RIETE實(shí)驗(yàn)中同樣也發(fā)現(xiàn)放療腫瘤患者中VTE占相當(dāng)大的比例(12.9%),且放療與化療發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)居于同一水平,兩種方案聯(lián)合治療的風(fēng)險(xiǎn)并不比單一治療風(fēng)險(xiǎn)更高[35]。這是因?yàn)榉暖熆杉訌?qiáng)繼發(fā)性靜脈止血,刺激炎性細(xì)胞因子的釋放,從而激活內(nèi)皮細(xì)胞,創(chuàng)造血栓前環(huán)境。且電離輻射可影響活化因子Ⅷ、核因子κB、D-二聚體、血小板等多種血栓前分子,從而使平衡向高凝狀態(tài)傾斜。

四、展 望

VTE是惡性腫瘤的常見并發(fā)癥之一,與患者生存及預(yù)后密切相關(guān)。本文通過論述惡性腫瘤VTE近5年來高危因素的研究進(jìn)展,發(fā)現(xiàn)年齡、種族、多種醫(yī)學(xué)共病史、遺傳,腫瘤類型、分期等眾多因素均與VTE的發(fā)生密切相關(guān),特別是相關(guān)抗腫瘤藥物的使用可顯著提高VTE風(fēng)險(xiǎn)。因此,基于文中闡述的腫瘤VTE各種高危因素,未來的研究應(yīng)預(yù)防大于治療,且需進(jìn)一步思考的是:①優(yōu)化血栓預(yù)防:首先,針對(duì)高?；颊咦龊蔑L(fēng)險(xiǎn)評(píng)估,確保其有VTE預(yù)警信號(hào)及相關(guān)癥狀的認(rèn)知;其次,在使用抗腫瘤治療之前提前宣傳教育,治療后定期復(fù)查隨訪,避免無癥狀VTE或潛在血栓的形成;②抗凝是血栓治療的基石,低分子肝素或直接口服抗凝劑都是較好的選擇,腫瘤晚期患者發(fā)生VTE的風(fēng)險(xiǎn)較高,故在無抗凝禁忌證的前提下可考慮抗凝治療;③繼續(xù)優(yōu)化臨床風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估模型,以及下一代新型抗凝劑的探索,擴(kuò)充VTE防治手段及措施。