陳軒軒，高樹貴

(1.寧波大學醫(yī)學院，浙江 寧波 315000；2.寧波市康寧醫(yī)院 情感障礙科，浙江 寧波 315000)

抑郁癥是最常見的精神障礙之一，是一種嚴重危害人類健康的精神疾病，具有高患病率、高復發(fā)率、高自殺率、高致殘率等特點，給患者、家庭及社會帶來巨大的經(jīng)濟壓力和精神負擔[1-2]。改良無抽搐電休克治療(Modified electroconvulsive therapy，MECT)是治療抑郁癥非常有效的一種物理治療手段，具有起效快、安全性高、快速控制抑郁癥狀的優(yōu)點，研究顯示MECT對重度抑郁癥患者具有確切療效，因此在臨床上得到廣泛應用[3]。然而大部分接受了MECT治療后的抑郁癥患者都表現(xiàn)出不同程度的認知功能損害[4]，尤其是在記憶功能方面，有研究報道，在接受電休克治療后的患者中有高達85%的人存在主觀記憶受損[5]。這一不良反應對患者的生活造成了嚴重影響，也限制了MECT在臨床抗抑郁治療中的應用。因此尋找改良電休克治療抑郁癥所致記憶損害的臨床干預方法具有十分重要的意義。

1 MECT治療抑郁癥后出現(xiàn)記憶損害特點

抑郁癥患者接受電休克治療后出現(xiàn)記憶功能損傷目前已成為臨床共識，在2020年的一項薈萃分析中顯示，電休克治療后的患者新事物學習能力出現(xiàn)立即下降，并且當患者報告認知不良反應時，通常會報告自傳體記憶喪失(即該人所經(jīng)歷的事件記憶喪失)[6]。Napierala等[7]通過臨床試驗提出，抑郁癥患者在ECT治療后即出現(xiàn)顯著的自傳體記憶障礙，并且持續(xù)3個月后仍未得到恢復。另一項臨床研究報告，62%的抑郁癥患者在接受第1次MECT治療后即出現(xiàn)主觀記憶受損，并且隨著電休克療程的進行呈持續(xù)性加重，雖然記憶能力在治療結(jié)束后會逐漸恢復，但這一時間可能持續(xù)6個月或更長時間[8]。總之，在電休克治療期間，患者存在著確定的記憶功能損害，并且這一能力損害在治療結(jié)束后仍可能會持續(xù)相當一段時間。

2 MECT所致記憶損害的臨床干預

2.1新型麻醉劑氯胺酮 有研究發(fā)現(xiàn)，MECT后海馬區(qū)谷氨酸受體過度激活可能是導致記憶功能損傷的重要發(fā)病機制[9]。I型促代謝性谷氨酸受體(groupI.metabotropic glutamate receptor，I型mGluR)與學習記憶功能密切相關，在動物實驗中，接受改良電休克(Modified electroconvulsive shock, MECS)處理的抑郁癥大鼠腦內(nèi)海馬區(qū)谷氨酸遞質(zhì)明顯增加，大量異常釋放的谷氨酸使得突觸后膜上的I型mGluR過度激活，為了平衡突觸間的興奮傳遞，受體在細胞膜上的表達會相應性減少，MECS所引起的學習記憶功能損傷可能與其降低海馬I型mGluR表達有關[10]。N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartic acid receptor, NMDAR)在突觸后膜通過骨架蛋白95 (postsynaptic density protein 95, PSD95)與I型mGluR緊密相連，而氯胺酮作為一種高親和力的NMDAR拮抗劑，能夠通過阻斷NMDAR的過度激活，升高MECS后大鼠海馬細胞膜上NMDAR表達，穩(wěn)定了NMDAR和I型mGluR蛋白復合體的空間構(gòu)象，相對實現(xiàn)了I型mGluR表達的增加，從而實現(xiàn)記憶功能保護作用[11-12]。已有相關研究證明在MECT治療中采用氯胺酮聯(lián)合異丙酚麻醉比單獨異丙酚麻醉能更好的提高臨床療效及改善患者的記憶功能[13-14]。不僅如此，氯胺酮可能還有促進ECT療效的作用，有研究人員在一項隨機雙盲臨床試驗中發(fā)現(xiàn)，與硫噴酮組相比，使用氯胺酮作為麻醉劑的MECT 組實現(xiàn)抑郁癥狀緩解所需的電休克療程次數(shù)明顯較少，漢密爾頓抑郁評級量表(HAM-D)和貝克抑郁量表(BDI)評分迅速改善[15]。以上研究表明，選用氯胺酮作為MECT麻醉劑有著越來越廣闊的治療前景。

2.2調(diào)整MECT治療參數(shù) 個體化治療原則在電休克治療抑郁癥患者中越來越受到重視，在MECT實際操作中，需要根據(jù)患者的年齡、性別、病情嚴重程度、既往刺激次數(shù)、電極放置位置、選用的麻醉鎮(zhèn)靜藥等選擇合適的治療參數(shù)，遵循患者利益最大化原則，即有效改善病情又能最大程度減輕不良反應。已有臨床研究發(fā)現(xiàn)，在右單側(cè)ECT(RUL ECT)治療抑郁癥過程中，選用超短脈沖寬度(0.3 ms)相比短脈沖(1.0 ms)寬度對患者的逆行性記憶功能損傷更小[16]。無獨有偶，另一項研究也提出在ECT治療后2個月和6個月，使用超短脈沖(0.3 ms)對自傳體記憶的影響小于短脈沖(1.5 ms)ECT，并且與單側(cè)放置相比，雙側(cè)ECT對治療后即刻的自傳體記憶有更大的損害[17]。在電極位置方面，Bai等[18]在2019年一項對13個ECT電極放置位置進行系統(tǒng)比較的探索性研究中發(fā)現(xiàn)，與傳統(tǒng)的顳-頂部放置RUL ECT相比，額-頂部、眶上-頂部RUL ECT既有力地刺激了被認為對療效重要的腦區(qū)，改善了患者的臨床癥狀，又減輕了對記憶功能相關腦區(qū)的刺激，這可能是目前RUL ECT的一種更好的方法。另外，在刺激電量方面，Kronsell等[19]提出將ECT治療時刺激電量從高調(diào)整到中等，患者主觀記憶惡化的發(fā)生率顯著減少，并且不影響治療結(jié)果。李偉等[20]通過對照試驗提出，使用40%電量MECT治療抑郁癥與標準電量相比療效無差異，并且對患者的記憶功能損害程度較輕。

其他方法諸如延長每次治療的間隔時間等，也可能有助于減少MECT造成的記憶損害，但同時這些調(diào)整也可能影響療效，對患者帶來其他方面諸如治療費用增加等的負擔。因此，探索其他臨床干預策略改善MECT治療造成的記憶功能損害仍非常有必要。

2.3聯(lián)合應用改善記憶的藥物 美金剛是一種低親和力、電壓依賴性的非競爭性NMDAR拮抗劑，被批準用于治療阿爾茨海默病(AD)，它可以延緩AD中的認知障礙[21]。目前已有多項研究證明，美金剛對接受ECT治療患者的認知功能改善確有療效[22-23]，在最近的一項臨床雙盲試驗中，研究人員對褪黑素和小劑量美金剛(5 mg/d)在緩解電休克治療帶來的記憶障礙方面進行了比較，發(fā)現(xiàn)無論在療效或安全性上，美金剛對緩解患者的近期或整體記憶障礙都更有效果[24]。

炎性小體NLRP3(NOD樣受體家族pyrin結(jié)構(gòu)域蛋白3)是一種細胞內(nèi)多蛋白復合體，在小膠質(zhì)細胞中高表達，是天然免疫反應所必需的。它的激活可以被各種各樣的刺激誘導，例如細胞應激時釋放的病原體或損傷相關的分子模式。我們已經(jīng)在前期的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，接受MECT治療的重度抑郁癥(MDD)患者外周血中NLRP3炎性小體表達水平顯著增加，并且與韋氏記憶量表(WMS)評分呈密切負相關[25]。劉迪等[26]通過動物實驗發(fā)現(xiàn)，使用MCC950(一種選擇性NLRP3抑制劑)對接受ECS處理的抑郁樣大鼠干預后，大鼠的空間學習和記憶能力得到了部分恢復，這一發(fā)現(xiàn)表明NLRP3炎癥小體可能是預防MECT記憶損害不良反應的潛在新靶點，并可能有助于建立更好的MDD治療方案。

多奈哌齊是一種作用于中樞系統(tǒng)的、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，通常用來改善AD患者的認知功能。近年來有越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，多奈哌齊在改善ECT誘導的認知功能障礙方面似乎有獨特作用。一項三盲隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，多奈哌齊促進了患者在ECT期間一般記憶和工作記憶的改善，對患者的認知具有治療和預防益處，并且一直持續(xù)到ECT治療后4周[27]。Zarean等[28]在2021年的一項研究中也發(fā)現(xiàn)，使用小劑量多奈哌齊(5 mg/d)心境障礙患者在ECT治療后記憶功能得到明顯改善，且沒有報告相關的藥物不良反應。以上研究表明，使用乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊對ECT治療的患者的記憶功能是有益處的。

近些年有關中醫(yī)藥在治療MECT所致記憶損害方面的研究受到越來越多的重視，遲勇等[29]通過對照試驗發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物注射液能夠改善抑郁癥患者MECT治療期間的記憶受損情況，但對記憶恢復程度無影響。另一項臨床研究表明，酸棗仁湯對抑郁癥患者MECT治療后的記憶障礙也有治療作用[30]。但以上研究普遍存在著樣本量偏小、未充分排除其他藥物干擾因素等缺點，還需進一步的臨床試驗驗證其效果。

2.4物理治療方法 重復經(jīng)顱磁刺激(rTMS)是目前臨床常用的一種治療抑郁癥的物理方法，并被證實對患者的記憶功能有改善作用[31]。任麗君等[32]提出高頻rTMS可能通過增強海馬神經(jīng)元突觸可塑性來改善全腦缺血大鼠的學習記憶障礙。韓克艷等[33]通過臨床隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，采用rTMS聯(lián)合MECT治療抑郁癥患者的療效更佳，相比單獨MECT治療能更有效改善患者記憶力損害情況，并且不會增加不良事件的發(fā)生率。

認知功能訓練作為一種既無創(chuàng)又無不良反應的康復治療手段在臨床上逐漸受到青睞，劉琳等[34]在對MECT患者進行術后常規(guī)護理的基礎上進行BrainHQ視覺訓練，發(fā)現(xiàn)不僅能夠改善MECT術后記憶障礙，同時能緩解患者的焦慮情緒，提高對治療的依從性。

3 總結(jié)與展望

MECT是目前臨床治療抑郁癥行之有效的手段，但同時也存在著記憶功能障礙的不良反應。尤其是在短期記憶功能損害方面給患者帶來了相當大的困擾，使得患者及家屬往往對治療產(chǎn)生恐懼心理，限制了這一治療方法的使用。妥善處理好MECT導致的記憶功能損害是臨床醫(yī)生工作的研究重點。當前研究顯示，在MECT操作過程中，采用新型麻醉劑氯胺酮、超短脈沖寬度(0.3 ms)、額或眶上-頂部電極放置、降低刺激電量既能夠達到抗抑郁治療效果，又能夠有效的減輕記憶功能損害程度。美金剛、多奈哌齊、銀杏葉提取物注射液、酸棗仁湯等藥物已被證實能夠改善MECT所致記憶功能損害，但相關研究仍存在著樣本量偏小、未充分排除干擾因素、缺乏長期觀察等缺點，想要大規(guī)模應用還需進一步的臨床試驗。NLRP3抑制劑被假設能夠改善MECT所致的記憶損害，且相關理論已在動物實驗中得到驗證，但目前尚缺乏進一步的人體試驗。在MECT過程中聯(lián)用r TMS治療，以及術后給予認知功能訓練等方法對改善患者的記憶功能損害也有一定療效，并且相關不良反應較小、患者接受程度高，可以在臨床上試行應用。

綜上所述，尋找MECT所致記憶損害的有效干預手段具有重要的臨床意義，仍需要精神科醫(yī)生在臨床工作中進一步探索。目前國內(nèi)外關于MECT治療抑郁癥所致記憶損害的研究機制仍未達成共識，還需要更多的基礎研究，為更好的治療這一不良反應指明方向。