孫振曉，趙 林

(臨沂市精神衛(wèi)生中心 精神科，山東 臨沂 276005)

不寧腿綜合征(restless legs syndrome, RLS)是一種感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙，主要表現(xiàn)為在休息或不活動(dòng)時(shí)雙下肢不適感及強(qiáng)烈的運(yùn)動(dòng)欲[1]。研究報(bào)道，抗精神病藥物可導(dǎo)致或加重RLS[2]。若不及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理，將給患者帶來(lái)身體和心理上的痛苦，影響治療的依從性。本文報(bào)道2例精神分裂癥患者在應(yīng)用奧氮平治療期間出現(xiàn)RLS，應(yīng)用加巴噴丁治療取得較好療效的診療經(jīng)過(guò)，旨在為臨床治療提供依據(jù)。

1 臨床資料

例1：患者，女性，39歲，農(nóng)民，已婚。因“自語(yǔ)自笑、敏感多疑12年，加重7天”于2018年9月27日入院?；颊哂?006年無(wú)明顯誘因出現(xiàn)敏感多疑，別人在一起談話(huà)認(rèn)為是在議論她，憑空聽(tīng)到有聲音和其說(shuō)話(huà)，時(shí)自語(yǔ)自笑，在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院給予“舒必利”治療半年后癥狀緩解，后自行停藥，病情時(shí)有波動(dòng)。于2016年4月病情加重，首次入本院，診斷“未分化型精神分裂癥”，給予“利培酮、阿立哌唑”治療，病情好轉(zhuǎn)出院。出院后未堅(jiān)持服藥，于2018年9月20日病情加重，躁鬧不安，稱(chēng)“腦子里有說(shuō)話(huà)的聲音”，憑空聽(tīng)到有聲音指揮她干這干那，敏感多疑，認(rèn)為有人陷害她及家人，反復(fù)囑咐丈夫照看好孩子，以防不測(cè)。既往身體健康，無(wú)RLS病史，無(wú)藥物過(guò)敏史。病前性格：內(nèi)向。其二伯父有精神失常史。無(wú)RLS遺傳史。體格檢查未見(jiàn)異常。精神檢查：意識(shí)清，定向力佳。思維松散，存在假性幻聽(tīng)、命令性幻聽(tīng)、關(guān)系妄想、被害妄想。注意力不集中，記憶智能正常。情感平淡，情感反應(yīng)不協(xié)調(diào)，意志活動(dòng)減退，無(wú)自知力。輔助檢查：血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、心電圖、頭顱電子計(jì)算機(jī)斷層掃描(computer tomography，CT)檢查均未見(jiàn)異常。陽(yáng)性和陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)的陽(yáng)性癥狀分量表評(píng)分27分，陰性癥狀分量表評(píng)分21分，一般精神病理分量表評(píng)分37分，總評(píng)分85分。

診斷：未分化型精神分裂癥。入院當(dāng)日給予奧氮平片10 mg/d治療，9月29日增量至20 mg/d， 10月16日患者精神癥狀改善，PANSS陽(yáng)性癥狀分量表評(píng)分13分，陰性癥狀分量表評(píng)分14分，一般精神病理分量表評(píng)分15分，總評(píng)分42分，PANSS評(píng)分減分率50.59%。但患者自述夜間睡眠差，雙腿深部出現(xiàn)酸麻、蟲(chóng)爬等不適感，有時(shí)難以描述，下床走動(dòng)或用手拍打下肢能減輕，患者控制不住地想要活動(dòng)雙腿，并起床走動(dòng)，否則周身不適，難以入睡?？紤]為RLS，國(guó)際不寧腿綜合征量表(International Restless Legs Syndrome Rating Scale，IRLS)評(píng)分為32分。在不減少奧氮平劑量的前提下，于10月18日加用加巴噴丁膠囊0.1 g 口服，2次/d，10月20日RLS癥狀減輕，10月22日將加巴噴丁膠囊增量至0.2 g 口服，2次/d，RLS癥狀消失?；颊呔S持奧氮平聯(lián)合加巴噴丁治療，精神癥狀明顯改善，未再出現(xiàn)RLS癥狀， 12月12日出院。

例2：患者，女性，69歲，農(nóng)民，已婚。因“敏感多疑、自語(yǔ)自笑38年”于2022年2月23日來(lái)診?；颊哂?8年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)失眠、敏感多疑，別人在一起談話(huà)認(rèn)為是在議論她，稱(chēng)有人陷害她，時(shí)喃喃自語(yǔ)，無(wú)故傻笑，診斷“精神分裂癥”。在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院取“奮乃靜”間斷服用，病情時(shí)輕時(shí)重。自2021年6月應(yīng)用“癸酸氟哌啶醇注射液50 mg肌注，1次/月；奧氮平片10 mg 口服, 1次/晚”治療，用藥7天后夜間出現(xiàn)雙腿難以形容的不適，用手拍打下肢或下床走動(dòng)后可減輕，患者控制不住地想要活動(dòng)雙腿，否則周身不適，難以入睡。患者曾自行停用奧氮平，后腿部不適癥狀消失，但敏感多疑癥狀復(fù)現(xiàn)，再次加用奧氮平后，精神癥狀緩解，但腿部不適癥狀復(fù)現(xiàn)，于2022年2月23日來(lái)診。既往身體健康，無(wú)RLS病史，無(wú)藥物過(guò)敏史。病前性格：中間。無(wú)精神疾病及RLS遺傳史。體格檢查未見(jiàn)異常。精神檢查：意識(shí)清，定向力佳。思維松散，未引出關(guān)系妄想、被害妄想。注意力不集中，記憶智能正常。情感平淡，意志活動(dòng)減退，自知力部分存在。輔助檢查：血常規(guī)、血生化、尿常規(guī)、心電圖、頭顱CT檢查均未見(jiàn)異常。

考慮為奧氮平所致RLS， IRLS評(píng)分為30分。考慮患者應(yīng)用奧氮平療效較好，在繼續(xù)應(yīng)用癸酸氟哌啶醇注射液50 mg肌注，1次/月, 奧氮平片10 mg口服，1次/晚”治療的基礎(chǔ)上，加用加巴噴丁膠囊0.1 g 口服，2次/d, 2月25日增量至0.2 g 口服，2次/d。RLS癥狀漸減輕，2月27日，癥狀消失。2022年5月8日隨訪(fǎng)，患者繼續(xù)應(yīng)用癸酸氟哌啶醇注射液50 mg肌注，1次/月, 奧氮平片10 mg 口服，1次/晚，加巴噴丁膠囊0.2 g 口服，2次/d治療，精神癥狀顯著改善，未再出現(xiàn)RLS癥狀。

2 討 論

RLS又稱(chēng)Willis-Ekbom病，是一種常見(jiàn)的神經(jīng)系統(tǒng)感覺(jué)運(yùn)動(dòng)障礙性疾病，以無(wú)法抗拒的移動(dòng)肢體的沖動(dòng)為主要臨床表現(xiàn)，常伴有大腿、小腿等下肢深部難以形容的不適感覺(jué)，癥狀一般在傍晚或夜間加重，活動(dòng)后減輕，導(dǎo)致患者睡眠紊亂及日間功能受損。其患病率為1%～10%，可發(fā)生于任何年齡段，隨著年齡的增加患病率增加，女性多于男性[3]。RLS的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，可能與多巴胺能神經(jīng)功能異常、鐵離子代謝異常、遺傳等相關(guān)。腦鐵質(zhì)缺乏和遺傳易感性引起高多巴胺能狀態(tài)，紋狀體多巴胺受體的下調(diào)繼發(fā)于高多巴胺能狀態(tài)和多巴胺能神經(jīng)元的晝夜活動(dòng)模式，導(dǎo)致大腦在夜間處于低多巴胺能狀態(tài)，從而引起RLS[4]。

原發(fā)性RLS常有家族史。繼發(fā)性RLS可見(jiàn)于缺鐵性貧血、糖尿病、腎功能衰竭、妊娠、風(fēng)濕性疾病、帕金森病及多發(fā)性硬化等，此外精神藥物也可引起繼發(fā)性RLS[3, 5]。已有關(guān)于奧氮平[6]、喹硫平[7-9]、氨磺必利[10]、氯氮平[11-12]、齊拉西酮[13]、利培酮[14]、阿立哌唑[15]等抗精神病藥物引起RLS的報(bào)道。

Zhao等[6]報(bào)道了 2例奧氮平所致RLS患者，并結(jié)合已有研究報(bào)道的9例[16-19]，對(duì)共計(jì)11例奧氮平所致RLS患者進(jìn)行分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，11例患者中男6例，女5例；年齡28～62歲；RLS癥狀出現(xiàn)時(shí)奧氮平劑量2.5～20 mg/d；劑量減少后癥狀減輕，停藥后癥狀消失；IRLS評(píng)分10～35分；3例患者有特發(fā)性RLS家族史；5例患者加用藥物控制RLS：應(yīng)用羅匹尼羅有效1例，無(wú)效2例；1例應(yīng)用羅匹尼羅及氯硝西泮無(wú)效，后應(yīng)用丙氧芬癥狀減輕；應(yīng)用其他抗精神病藥物替代奧氮平治療后RLS癥狀未再出現(xiàn)。提示奧氮平可引起RLS，尤其是在有特發(fā)性RLS家族史的患者中。一半以上患者RLS癥狀較為嚴(yán)重甚至非常嚴(yán)重，且?jiàn)W氮平與RLS存在量效關(guān)系。其最佳治療方案是停用奧氮平。本文2例患者均無(wú)RLS家族史及既往史，在應(yīng)用奧氮平后出現(xiàn)RLS，經(jīng)體格檢查及輔助檢查可排除其他原因所致RLS, 符合國(guó)際不寧腿綜合征研究組對(duì)RLS的診斷標(biāo)準(zhǔn)[20]。

既往廣泛應(yīng)用多巴胺受體激動(dòng)劑治療RLS，但長(zhǎng)期應(yīng)用此類(lèi)藥物可能會(huì)導(dǎo)致RLS惡化，且存在加重精神癥狀的風(fēng)險(xiǎn)。張茜等[21]對(duì)藥物治療RLS有效性和安全性進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析, 系統(tǒng)評(píng)價(jià)了非麥角類(lèi)多巴胺受體激動(dòng)劑(普拉克索、羅匹尼羅、羅替戈汀)與α2δ鈣通道配體(普瑞巴林、加巴噴丁-恩那卡比)治療RLS的有效性及安全性。共納入36個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn), 包括7 666例患者。結(jié)果顯示: 加巴噴丁-恩那卡比治療RLS的有效性可能最好, 羅替戈汀可能耐受性最差。羅匹尼羅最常出現(xiàn)惡心, 羅替戈汀最常出現(xiàn)頭痛, 加巴噴丁-恩那卡比出現(xiàn)嗜睡和頭暈的可能性最大。

加巴噴丁是一種α2δ鈣通道配體，已有證據(jù)表明其可用于RLS的治療[22-23]。陳梓斌等[24]系統(tǒng)評(píng)價(jià)了加巴噴丁治療RLS的臨床療效及安全性，共納入7個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn), 1 163例患者, meta分析結(jié)果顯示:加巴噴丁可有效改善RLS患者病情, 提升睡眠質(zhì)量, 減輕疼痛, 耐受性良好。這類(lèi)藥物選擇性、高親和力地結(jié)合鈣通道蛋白α2δ通道亞型1蛋白，調(diào)節(jié)神經(jīng)末梢的鈣離子內(nèi)流，從而導(dǎo)致興奮性神經(jīng)遞質(zhì)(主要是谷氨酸)減少[1]。國(guó)外已有應(yīng)用加巴噴丁治療抗精神病藥物所致RLS的報(bào)道[25-26]。國(guó)內(nèi)顧夢(mèng)閱等[27]報(bào)道了1例精神分裂癥患者服用奧氮平期間出現(xiàn)RLS，應(yīng)用加巴噴丁后癥狀明顯改善的事件。本文2例精神分裂癥患者在應(yīng)用奧氮平治療期間均出現(xiàn)夜間雙下肢不適，控制不住地想要活動(dòng)雙腿，無(wú)法入睡等癥狀，應(yīng)用加巴噴丁治療后取得較好療效。提示，加巴噴丁可用于奧氮平所致RLS的治療。

綜上，在臨床應(yīng)用奧氮平期間，應(yīng)嚴(yán)密觀察患者癥狀，注意奧氮平導(dǎo)致RLS的可能性，并做到及時(shí)發(fā)現(xiàn)，早期處理。對(duì)于奧氮平所致的RLS，可考慮應(yīng)用加巴噴丁治療。