鄒加歡，龔玉來(lái)

（1.成都中醫(yī)藥大學(xué)醫(yī)學(xué)與生命科學(xué)學(xué)院，四川 成都 610075；2.四川省八一康復(fù)中心/四川省康復(fù)醫(yī)院，四川 成都 611135）

隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，認(rèn)知障礙的發(fā)病率逐年升高，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，同時(shí)增加了家庭經(jīng)濟(jì)、社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1]。因此，對(duì)認(rèn)知障礙的早期診斷與治療至關(guān)重要。功能性近紅外光譜技術(shù)（functional near-infrared spectroscopy，fNIRS）是一種非侵入式腦成像技術(shù)，通過(guò)測(cè)量神經(jīng)元激活后腦組織中含氧血紅蛋白（oxyhemoglobin，HbO）和脫氧血紅蛋白（deoxyhemoglobin，HbR）濃度的變化間接考察神經(jīng)元活動(dòng)，反映大腦的狀態(tài)與加工過(guò)程。本文主要介紹fNIRS 在認(rèn)知功能障礙相關(guān)研究中的應(yīng)用，討論近紅外光譜技術(shù)的優(yōu)勢(shì)與不足，并提出研究展望。

1 認(rèn)知障礙的診斷現(xiàn)狀

認(rèn)知是機(jī)體加工和接受信息的過(guò)程，包括學(xué)習(xí)、記憶、語(yǔ)言、視空間、執(zhí)行、計(jì)算和理解判斷等方面。認(rèn)知的基礎(chǔ)是大腦皮層的正常功能，一切引起大腦皮層功能和結(jié)構(gòu)異常的因素均可導(dǎo)致認(rèn)知障礙，常見(jiàn)病因有神經(jīng)變性疾病、腦血管病變、腦外傷、精神心理疾病等。各種形式的認(rèn)知障礙相互關(guān)聯(lián)，某一方面認(rèn)知問(wèn)題可引起另一方面或多個(gè)方面的認(rèn)知異常，因此診斷和治療困難[2]。目前用于評(píng)估認(rèn)知障礙的方法包括簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment Scale，MoCA）等量表，這些評(píng)價(jià)方法易于執(zhí)行，然而測(cè)試結(jié)果在很大程度上受患者教育水平等主觀因素影響，往往單一的測(cè)試不能完全反映認(rèn)知障礙的實(shí)際程度。在現(xiàn)有的腦功能成像技術(shù)中，腦電圖（electroencephalogram，EEG）和事件相關(guān)電位（event-related potential，ERP）雖然有著較高的時(shí)間分辨率，但是它們的空間分辨率較低，并且溯源分析困難。功能性磁共振成像（function magnetic resonance imaging，fMRI）和正電子發(fā)射斷層成像（positron emission tomography，PET）具有成本高、掃描時(shí)間長(zhǎng)、時(shí)間分辨率差、對(duì)運(yùn)動(dòng)敏感等限制[3]。而fNIRS 作為一種非侵入性的光學(xué)成像技術(shù)，具有成本低、便攜、抗運(yùn)動(dòng)干擾性強(qiáng)、兼容性好等優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)有較高的時(shí)間和空間分辨率，為研究大腦結(jié)構(gòu)以及量化神經(jīng)系統(tǒng)疾病的功能改變提供了一種更方便客觀的方法。

2 fNIRS 基本原理

功能性近紅外光譜技術(shù)通過(guò)光源，在受檢者頭部表面向特定腦區(qū)發(fā)射近紅外光，波長(zhǎng)范圍在650～900 nm 內(nèi)的近紅外光對(duì)生物組織具有強(qiáng)穿透性，可穿透顱骨達(dá)到顱內(nèi)20～30 mm 的腦皮層，經(jīng)過(guò)組織反射、散射和吸收后，光以“香蕉型”路徑傳出頭皮，被附近的光源探測(cè)器捕獲。生物組織內(nèi)主要的吸收發(fā)色團(tuán)為HbO 和HbR，由于兩種蛋白具有不同吸收光譜，可以通過(guò)測(cè)定兩種波長(zhǎng)的光吸收來(lái)評(píng)估兩種血紅蛋白的相對(duì)濃度變化，從而獲得大腦活動(dòng)的相關(guān)信息。大腦皮層激活時(shí)會(huì)引起局部氧代謝率和局部腦血流動(dòng)力學(xué)的改變，表現(xiàn)為激活區(qū)域HbO 濃度增加和HbR 濃度降低。通過(guò)這種相對(duì)變化，可以了解活動(dòng)腦區(qū)及各腦區(qū)之間的相互關(guān)系[4]。

3 fNIRS 在認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估及臨床監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用

3.1 fNIRS 在認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)估中的應(yīng)用 高血壓、睡眠障礙、疲勞等因素被認(rèn)為是導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)因素，但這些因素導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙的機(jī)制并不明晰。研究表明[5-7]，利用fNIRS 可對(duì)認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行定量評(píng)估，且結(jié)果發(fā)現(xiàn)在風(fēng)險(xiǎn)因素狀態(tài)下，腦功能連接和效應(yīng)連接均存在一定程度的下降?？傊?，了解在風(fēng)險(xiǎn)因素下認(rèn)知功能的改變機(jī)制，有助于評(píng)估這些風(fēng)險(xiǎn)因素所帶來(lái)的影響，預(yù)防和減緩認(rèn)知障礙的進(jìn)展。

3.2 fNIRS 在臨床監(jiān)測(cè)中的應(yīng)用 fNIRS 衍生的局部腦氧飽和度（cerebral regional tissue oxygen saturation，CrSO2）信號(hào)是一種可行的神經(jīng)監(jiān)測(cè)方式，可用于評(píng)估危重疾病期間的腦氧合。危重癥患者常出現(xiàn)急性和慢性神經(jīng)并發(fā)癥，這些并發(fā)癥影響深遠(yuǎn)，25%～75%的患者可能出現(xiàn)長(zhǎng)期認(rèn)知障礙[8]。fNIRS 監(jiān)測(cè)腦氧飽和度具有簡(jiǎn)單、無(wú)創(chuàng)、靈敏并且能夠?qū)崟r(shí)監(jiān)測(cè)等優(yōu)點(diǎn)，在各類(lèi)外科手術(shù)中也得到廣泛應(yīng)用[9，10]。Wood MD 等[11]使用fNIRS 對(duì)CrSO2進(jìn)行無(wú)創(chuàng)量化以評(píng)估重癥監(jiān)護(hù)病房患者在發(fā)病前72 h 內(nèi)CrSO2水平低下與長(zhǎng)期感覺(jué)運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知障礙之間的關(guān)系。有研究顯示[12]，術(shù)后認(rèn)知功能障礙與腦氧飽和度的急性下降有關(guān)。fNIRS 還可以對(duì)高危兒或早產(chǎn)兒進(jìn)行持續(xù)監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)腦功能異常，避免腦損傷進(jìn)一步加重[13]。

4 fNIRS 在不同疾病所致認(rèn)知障礙的輔助診斷中的應(yīng)用

4.1 fNIRS 在阿爾茲海默病中的應(yīng)用 阿爾茨海默?。ˋlzheimer's disease，AD）是世界范圍內(nèi)最常見(jiàn)的神經(jīng)退行性疾病，雖然目前缺乏治療AD 的方法，但早期的藥物治療和日常訓(xùn)練可以緩解疾病進(jìn)展，提高患者的生活質(zhì)量[14]。因此，通過(guò)科學(xué)有效的手段檢測(cè)大腦早期病變并進(jìn)行有效干預(yù)尤為重要。但目前對(duì)AD 輕度認(rèn)知障礙（mild cognitive impairment，MCI）和正常衰老的分辨較為困難。MCI 是正常衰老和癡呆之間的過(guò)渡階段，其定義為認(rèn)知能力下降超過(guò)個(gè)人年齡和教育水平的預(yù)期，但不會(huì)顯著干擾日常生活活動(dòng)[15]。Nguyen T 等[16]采用fNIRS 研究了健康成年人和MCI 患者在靜息狀態(tài)和語(yǔ)言流暢性任務(wù)中的大腦功能連接狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MCI 患者靜息狀態(tài)下大腦右半球連接和半球間連接較高，而在言語(yǔ)流暢性任務(wù)中左半球連接和半球間連接均較低。MCI的主要認(rèn)知衰退與思維、判斷和記憶功能有關(guān)，特別是以推理和決策能力受損為特征的工作記憶功能障礙是MCI 最早和最具破壞性的癥狀之一[17]。有研究[18，19]在患者工作記憶任務(wù)期間使用fNIRS 評(píng)估前額葉皮質(zhì)功能連接狀態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MCI 組的左半球連接和半球間連接顯著高于健康組，這是由于海馬變性引起的前額葉皮質(zhì)代償機(jī)制所致[20]，這種神經(jīng)代償能力與神經(jīng)退行性病變的嚴(yán)重程度呈反比[21]。低頻振蕩（low-frequency oscillations，LFO）為血液動(dòng)力學(xué)參數(shù)的自發(fā)、緩慢變化，通常被認(rèn)為與腦血管系統(tǒng)的自調(diào)節(jié)有關(guān)[22]。Zeller JBM 等[23]測(cè)量了健康老年人、MCI 受試者和健康青年對(duì)照在額葉和頂葉皮質(zhì)靜息態(tài)的LFO，結(jié)果發(fā)現(xiàn)MCI 組和健康老年組的額葉皮質(zhì)LFO 均較少，與健康老年人相比，MCI組的頂葉皮質(zhì)LFO 減少。上述研究顯示，fNIRS 在早期發(fā)現(xiàn)MCI 并進(jìn)行及早干預(yù)、改善預(yù)后方面具有極大潛力。

4.2 fNIRS 在創(chuàng)傷性顱腦損傷中的應(yīng)用 fNIRS 可以作為一種潛在的檢測(cè)腦外傷所致輕度認(rèn)知功能障礙患者的客觀評(píng)定方法。有研究表明[24]，至少25%的創(chuàng)傷性顱腦損傷（traumatic brain injury，TBI）患者在康復(fù)階段后至少6 個(gè)月仍遺留有不同程度的認(rèn)知功能損害。fNIRS 具有較合適的時(shí)間與空間分辨率，且無(wú)需嚴(yán)格限制被試者活動(dòng)，在發(fā)現(xiàn)腦外傷所致認(rèn)知障礙患者上有一定參考價(jià)值。昌凡等[25]研究發(fā)現(xiàn)，腦外傷所致認(rèn)知障礙患者在執(zhí)行工作記憶時(shí)，前額葉激活程度減弱，但激活范圍更廣。Plenger P 等[26]比較了中重度TBI 患者與健康對(duì)照認(rèn)知功能差異，通過(guò)fNIRS 實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)被試在執(zhí)行Stroop 任務(wù)時(shí)的血氧變化，發(fā)現(xiàn)在執(zhí)行簡(jiǎn)單一致任務(wù)中TBI 組的雙側(cè)額葉和左側(cè)下頂葉激活更明顯，這一現(xiàn)象表明TBI 組的神經(jīng)效率低下，需要代償性增加神經(jīng)活動(dòng)來(lái)完成任務(wù)；對(duì)照組前額葉在更為復(fù)雜的不一致任務(wù)時(shí)較一致任務(wù)有更高的激活，而TBI 組在一致和不一致任務(wù)中的HbO 濃度水平?jīng)]有明顯差異，這表明TBI 患者額葉皮質(zhì)沖突處理能力受損[26，27]。

4.3 fNIRS 在精神疾病中的應(yīng)用 多項(xiàng)研究[28-30]調(diào)查了自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder，ASD）患者在進(jìn)行多種任務(wù)（如面部處理、聯(lián)合注意和工作記憶）時(shí)的大腦功能活動(dòng)，發(fā)現(xiàn)ASD 患者前額葉、額下回、顳中回和顳上回的皮層激活和功能連接缺陷。相較于其他技術(shù)，fNIRS 在測(cè)量患有ASD 風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒和診斷為ASD 的兒童早期大腦功能及其發(fā)育路徑方面具明顯優(yōu)勢(shì)。多數(shù)fNIRS 對(duì)抑郁癥的研究表明[31]，抑郁癥患者在執(zhí)行認(rèn)知任務(wù)期間雙側(cè)額葉激活減弱。fNIRS 對(duì)區(qū)分精神分裂癥患者也有較高的準(zhǔn)確率。fNIRS 具有無(wú)創(chuàng)、成本低及實(shí)時(shí)可持續(xù)檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)，可為臨床提供一種簡(jiǎn)便的輔助診斷手段。

5 fNIRS 在認(rèn)知障礙療效評(píng)估中的應(yīng)用

張穎彬等[32]對(duì)接受高頻重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）治療腦卒中后輕度認(rèn)知功能障礙患者進(jìn)行fNIRS 測(cè)試并觀察療效，結(jié)果表明rTMS 可以有效提升額葉HbO 濃度，進(jìn)而改善認(rèn)知功能。Huo C 等[33]使用fNIRS 測(cè)量了20例腦卒中右側(cè)偏癱患者正中神經(jīng)電刺激（median nerve electrical stimulation，MNES）治療中的腦功能連接狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)MNES 可促進(jìn)同側(cè)前額葉在功能網(wǎng)絡(luò)中的調(diào)節(jié)功能，促進(jìn)卒中后認(rèn)知功能的改善。針灸是中醫(yī)特有的治療手段，近年來(lái)fNIRS 結(jié)合針灸治療腦病的研究也越來(lái)越多。Chen J 等[34]研究發(fā)現(xiàn)，結(jié)合fNIRS 頭針叢刺法可以顯著改善卒中后認(rèn)知障患者的腦血紅蛋白水平和認(rèn)知功能。上述研究表明，fNIRS可作為一種監(jiān)測(cè)和評(píng)估大腦活動(dòng)的有效手段，并可實(shí)時(shí)反饋干預(yù)療效，指導(dǎo)和改進(jìn)治療方案。

6 總結(jié)

fNIRS 作為一種無(wú)創(chuàng)便攜的神經(jīng)成像技術(shù)，特別適用于研究?jī)和?、老年人以及一些特殊人群認(rèn)知任務(wù)期間皮質(zhì)血流動(dòng)力學(xué)反應(yīng)的變化，對(duì)于研究日常生活情境中的認(rèn)知神經(jīng)科學(xué)也有著良好前景。本文總結(jié)了fNIRS 應(yīng)用于認(rèn)知障礙風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)、臨床監(jiān)測(cè)以及輔助診斷、療效評(píng)估等方面的研究，發(fā)現(xiàn)fNIRS 仍有許多不足有待進(jìn)一步改進(jìn)：fNIRS 的空間探測(cè)深度較淺，局限于大腦皮質(zhì)，無(wú)法進(jìn)一步探究腦深部的功能活動(dòng)；頭發(fā)密度和顏色、顱骨和臨近組織厚度的變化對(duì)通道光信號(hào)的干擾，全身血流變化對(duì)血流動(dòng)力學(xué)信號(hào)的影響仍是潛在的問(wèn)題。目前fNIRS 在技術(shù)、信號(hào)解讀、數(shù)據(jù)分析方面均未標(biāo)準(zhǔn)化，生物標(biāo)記物的選擇以及分析方法的不同會(huì)影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的準(zhǔn)確性。大部分研究只局限于局部腦區(qū)的激活，而腦的認(rèn)知活動(dòng)是由相互連接的功能網(wǎng)絡(luò)相互作用完成的，因此對(duì)皮層激活和功能連接或效應(yīng)連接的綜合分析能幫助更好地理解一些神經(jīng)、精神疾病的病理生理機(jī)制，并建立可靠有效的診斷標(biāo)記。因大多數(shù)研究樣本量有限，這可能會(huì)導(dǎo)致結(jié)果的假陽(yáng)性或假陰性，因此建立大數(shù)據(jù)，收集足夠的數(shù)據(jù)來(lái)解決個(gè)體差異等影響是必要的。相信隨著技術(shù)和方法不斷成熟和完善，fNIRS 在認(rèn)知障礙領(lǐng)域被廣泛應(yīng)用的潛力巨大。