孫銘睿，許軼洲

1.浙江中醫(yī)藥大學第四臨床醫(yī)學院，浙江杭州 310053；2.浙江大學醫(yī)學院附屬杭州市第一人民醫(yī)院心血管內科，浙江杭州 310006

心房顫動是臨床實踐中常見的心律失常，射頻消融治療心房顫動往往作為臨床的一線治療[1]。與單純使用抗心律失常藥物相比，射頻消融對心房顫動有著更好的療效[2-3]。即使患者行射頻消融術治療心房顫動，仍有復發(fā)可能，短期（3 個月內）的術后復發(fā)率大約在16%，晚期則會更高[4]。心房顫動的并發(fā)癥有很多，如心力衰竭、卒中、猝死、擴張型心肌病，運動能力顯著降低，生活質量下降等。如何更好的降低消融術后的復發(fā)率，維持患者的竇性心律及改善患者的預后，是臨床中的重要問題[5]。對于射頻消融術后心房顫動的復發(fā)，早期可能是由炎癥引起的，晚期可能是由于消融病變部位的再傳導而導致[6]。有研究表明射頻消融術后使用螺內酯聯(lián)合胺碘酮治療能降低患者術后復發(fā)心房顫動的概率，改善術后患者預后[7-8]。心房顫動射頻消融術后的藥物維持治療如何選用目前有很多不同的觀點，本文對螺內酯和胺碘酮的用藥臨床相關研究予以綜述。

1 心房顫動射頻消融術后復發(fā)可能的原因

目前心房顫動射頻消融術后復發(fā)的機制尚未有統(tǒng)一的定論，Chen 等[9]研究發(fā)現(xiàn)自主神經(jīng)系統(tǒng)激活可引起心房電生理各種明顯變化，并誘發(fā)房性快速性心律失常，包括房性心動過速和心房顫動，Oliveira 等[10]研究發(fā)現(xiàn)心房顫動患者的心房中自主神經(jīng)支配的受體更多，表明自主神經(jīng)的活動和心房顫動有關。自主神經(jīng)活動在心房顫動的啟動和維持中起著重要作用，作用于自主神經(jīng)的藥物可能可以預防或減少心房顫動的發(fā)生，Park 等[11]統(tǒng)計了218 例行心房顫動射頻消融術后復發(fā)又進行了重復心房顫動射頻消融手術患者情況，發(fā)現(xiàn)73.2%的短期復發(fā)患者（3～12 個月）、71.3%的中期復發(fā)患者（1～3 年）和53.8%的長期復發(fā)患者（>3 年）中存在重新連接的肺靜脈電位，這表明心房顫動射頻消融術后肺靜脈電位重新影響到左心房，是心房顫動復發(fā)的一個重要原因。心房顫動的持續(xù)會導致心房纖維化，且心房顫動持續(xù)時間增加會影響心房間質基質金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）活性升高，并且各種炎癥因子也會影響心房纖維化和MMP 的改變，因此炎癥也被認為是心房顫動射頻消融術后復發(fā)的重要原因[12-13]。射頻消融術本身會引起消融部位產生炎癥，這可能是早期引起心房顫動復發(fā)的重要因素，心肌纖維化和心房顫動密切相關，重構心肌纖維化能降低心房顫動的發(fā)生[14]。炎癥與腎素血管緊張素系統(tǒng)（renin–angiotensin–aldosterone system，RAAS）的激活密切相關，有研究顯示，82例陣發(fā)性心房顫動患者進行了接受和不接受RAAS抑制劑的對照試驗，發(fā)現(xiàn)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑作用于心臟底物并可減少炎癥過程，可能具有降低心房顫動負擔的治療保護作用[15]。Reil 等[16]研究發(fā)現(xiàn)醛固酮的增加會增加心房顫動的發(fā)病率，所以RAAS 的激活也被認為是影響心房顫動發(fā)作的重要因素。

2 螺內酯與胺碘酮用藥不良反應

在藥物的不良反應方面，胺碘酮由于碘含量高，經(jīng)常影響甲狀腺，可誘發(fā)甲狀腺毒癥[17]，還會導致轉氨酶水平升高，肝功能受損[18]。胺碘酮也可導致不同形式的肺部疾病，包括間質性肺炎、組織性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、彌散性肺泡出血、肺結節(jié)和孤立性腫塊及胸腔積液等[19]。決奈達隆是胺碘酮的合成衍生物，Heuzey 等[20]在決奈達隆和胺碘酮治療心房顫動復發(fā)對比研究中發(fā)現(xiàn)，決奈達隆在降低心房顫動復發(fā)方面的效果不如胺碘酮，但不良反應更少，特別是在甲狀腺和神經(jīng)系統(tǒng)方面，并且決奈達隆和口服抗凝劑之間的相互影響更少，不良反應更小，雖然在減少心顫動復發(fā)方面不如胺碘酮有效，但具有更好的安全性。

鹽皮質激素受體拮抗劑如螺內酯和依普利酮，主要不良反應有高鉀血癥、拮抗雄激素、男性乳房發(fā)育疼痛、女性月經(jīng)不調等[21]。依普利酮是一種新型鹽皮質激素受體拮抗劑，相比于螺內酯，依普利酮對鹽皮質激素受體具有更強的選擇性，專門用于選擇性結合鹽皮質激素受體，以盡量減少與孕酮和雄激素受體的結合[22-23]。所以依普利酮相比螺內酯的不良反應更少。Liu 等[24]在一項Meta 分析中發(fā)現(xiàn)，在治療心房顫動方面，螺內酯的療效沒有比依普利酮更好，可能是與依普利酮比螺內酯有更強烈地抑制醛固酮的冠狀動脈收縮、血管阻力增加、負性肌力反應等有關。

3 螺內酯和胺碘酮聯(lián)合用藥益處

雷芾華等[25]的Meta 分析中提到，胺碘酮聯(lián)合螺內酯與單用胺碘酮相比，能更好的維持患者竇性心律，并且可以顯著延緩左心房內徑擴大，聯(lián)合用藥沒有比單獨用藥出現(xiàn)更多的不良反應，兩者在射頻消融術后聯(lián)合用藥可更好的減少心房顫動的復發(fā)。目前指南上胺碘酮被最優(yōu)先推薦用于所有心房顫動患者的長期節(jié)律控制，鹽皮質激素受體拮抗劑在歐洲2016 心房顫動指南[26]和中國最新的心房顫動指南[27]中尚未提及，而在2020 年歐洲的心房顫動指南[28]中增加了鹽皮質激素受體拮抗劑具有預防心房顫動發(fā)作和復發(fā)的作用。

Tase 等[29]在一項螺內酯聯(lián)合抗心律失常藥物治療心房顫動隨機對照試驗研究中發(fā)現(xiàn)，螺內酯能加強抗心律失常藥物對預防心房顫動復發(fā)的作用。螺內酯和抗心律失常藥物聯(lián)用組比抗心律失常藥物加鉀離子組的24 個月內心房顫動發(fā)作的比例明顯降低，當抗心律失常藥物是胺碘酮時，24 個月內加用螺內酯組比加用鉀離子組的心房顫動發(fā)生率降低了約1/3，表明螺內酯很有可能不是通過改變鉀離子濃度來產生作用，而是可能通過降低炎癥來起作用。

4 醛固酮和螺內酯作用特點

螺內酯常拮抗醛固酮的作用來用于高血壓疾病的治療，醛固酮會導致心房氧化應激和結構重塑，而鹽皮質激素受體拮抗劑有防止心肌結構重塑和纖維化的功能[30]。鹽皮質激素受體拮抗劑在降低患者心房顫動風險方面具有顯著療效，特別是有預防心房顫動復發(fā)的作用[31-32]。盧艷雨等[33]在研究中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性心房顫動射頻消融術后應用螺內酯，可以通過縮小左房容積達到延緩左房重構及纖維化的作用，長期應用有減少心房顫動復發(fā)的趨勢。依普利酮能比螺內酯更有效地降低心房顫動發(fā)作和復發(fā)，?顯著改善長期持續(xù)性心房顫動患者射頻消融術后后竇性心律的維持[34]。

Tang 等[35]在螺內酯對心房顫動易感性的研究中發(fā)現(xiàn)，螺內酯并沒有通過影響血壓和血鉀來對心房顫動的發(fā)生產生影響，而是可以通過減少心房轉化生長因子1 的表達來延緩心肌肥大和減少心房膠原纖維的沉積，降低心房顫動的易感性，表明螺內酯或許可以降低心房的炎癥反應。Ruan 等[36]發(fā)現(xiàn)行心房顫動射頻消融術后心房顫動復發(fā)患者的半乳糖凝集素3 和醛固酮水平升高更加明顯，心房顫動患者血漿醛固酮水平升高提示醛固酮在這些疾病的病因學中存在作用。鹽皮質激素受體拮抗劑可有效減少影響心房分子生物學的氧化因子、改善炎癥、改善心肌纖維化和降低神經(jīng)激素因子的循環(huán)水平[37]。較高的醛固酮更易引起心房顫動，螺內酯作為醛固酮的抑制劑，能降低醛固酮的作用，有效抑制RAAS 的作用，從而降低心房顫動復發(fā)的風險。Watanabe 等[38]的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，射頻消融術后心房顫動復發(fā)的主要決定因素包括性別為女性、持續(xù)性心房顫動和左心房較大。螺內酯能顯著減小患者左心房內徑擴大，也可能是螺內酯預防心房顫動復發(fā)的作用之一。

常見用于治療心房顫動的抗心律失常藥物有胺碘酮、普羅帕酮和決奈達隆等，F(xiàn)reemantle 等[39]的薈萃分析認為，絕大部分抗心律失常藥物均能有效延緩心房顫動的復發(fā)，并證明了胺碘酮是維持竇性心律、延緩心房顫動復發(fā)最有效的藥物之一。胺碘酮的不良反應涉及許多器官，包括肺、甲狀腺、眼睛和肝臟等[40]。在患者接受心房顫動射頻消融術后，Vamos 等[41]和Ad 等[42]分別進行了決奈達隆、胺碘酮和安慰劑的對比試驗，研究表明無論患者術后使用決奈達隆還是胺碘酮，這兩種藥物都在心房顫動射頻消融術后延遲甚至減少了患者心房顫動的復發(fā)。而宋昆鵬等[43]在研究中發(fā)現(xiàn)，行射頻消融術后患者分別使用決奈達隆與胺碘酮，對術后1個月和3個月的患者竇性心律的維持作用相近。

胺碘酮為Ⅲ類抗心律失常藥，可減慢心室率和心房及房室傳導，靜脈注射胺碘酮有擴張冠狀動脈的作用，可增加冠脈血供，有益于心肌電生理的穩(wěn)定[44]。胺碘酮主要抑制竇房結和房室交界區(qū)的自律性，可延長心房肌、心室肌的動作電位時程和有效不應期，對電壓依賴性鉀通道的抑制作用最強，有利于消除折返激動。減低竇房結自律性，對靜息膜電位及動作電位高度無影響，對房室旁路前向傳導的抑制大于逆向，由于復極過度延長，口服后有QT間期延長和T 波改變，可以減慢心率15%～20%，使PR 間期和QT 間期延長10%左右[44]。兩種藥物聯(lián)合使用比單用胺碘酮能更好的維持心房顫動患者恢復竇性心律后的正常心律，減少術后心房顫動的復發(fā)，效果更顯著，安全性更高[45]。

5 小結

通過既往的臨床研究和臨床實踐，螺內酯和胺碘酮兩種藥物聯(lián)合應用具有一定的可行性，目前單獨使用胺碘酮存在局限性，其本身具有大量的不良反應，兩種藥物聯(lián)合應用能發(fā)揮出更好的療效。對于能否通過螺內酯和胺碘酮聯(lián)用來減少胺碘酮用量，從而降低胺碘酮帶來的不良反應，如何給予患者更合適的用藥劑量與用藥療程才能更加有效及安全，目前還沒有明確的方法，需要更多的臨床研究來提供證據(jù)。依普利酮和決奈達隆能否代替螺內酯和胺碘酮對心房顫動患者產生更好的作用，還需今后更多研究來得出更可靠的結論以指導臨床應用。