陳 佳，鄒玉凌

0 引言

視網(wǎng)膜大動脈瘤(RAM)是一種臨床獲得性視網(wǎng)膜血管異常疾病，多表現(xiàn)為囊狀或梭形樣血管局部瘤樣擴張，常發(fā)生在視網(wǎng)膜動脈3級以內(nèi)分支[1-4]。多單眼發(fā)病，病變常位于顳側(cè)，好發(fā)于老年女性。發(fā)病原因尚不明確，常與高血壓和動脈硬化有關(guān)[5-6]；發(fā)病機制推測是慢性高血壓和年齡導(dǎo)致動脈管壁變性產(chǎn)生局部擴張所致[3]。RAM臨床表現(xiàn)復(fù)雜多樣，滲出出血累及黃斑可導(dǎo)致視力嚴重下降。隨著臨床技術(shù)手段的發(fā)展，通過患者病史癥狀及影像學(xué)檢查結(jié)果，可進一步明確診斷RAM，并給予相應(yīng)治療，可以幫助患者視力的恢復(fù)和維持?，F(xiàn)就RAM臨床診療的研究現(xiàn)狀與進展作一綜述，以期為RAM的臨床診斷及治療提供參考。

1 RAM的流行病學(xué)及病因

RAM好發(fā)于老年女性，有國外報道顯示發(fā)病年齡在65～73歲[7]。病因尚不明確，與高血壓等心血管病變關(guān)系密切[5]。顱內(nèi)囊狀動脈瘤在結(jié)構(gòu)上類似于RAM，激素和遺傳原因被認為是其好發(fā)于老年女性的原因，RAM的發(fā)生可能也與女性在老年期激素水平變化較大有關(guān)。RAM多發(fā)生在動靜脈交叉處，多單眼發(fā)病[3]，偶見雙眼發(fā)病。

2 RAM的發(fā)病機制

本病發(fā)病機制尚不清楚，多認為與高血壓、血栓、動脈硬化及老化等心血管病變有關(guān)。年齡增長血管的老化導(dǎo)致管壁變薄，視網(wǎng)膜大動脈壁薄弱處在持續(xù)管內(nèi)壓增加的情況下擴大膨出形成動脈瘤[8-9]。高血壓和血栓的形成都可導(dǎo)致管內(nèi)壓進一步的增大，達到一定的壓力可造成瘤體破裂，從而產(chǎn)生視網(wǎng)膜各層次的出血、滲出，甚至導(dǎo)致視力喪失[10]。有學(xué)者表示血栓形成導(dǎo)致局部缺血使得血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)分泌增加，血管通透性增加且擴張，VEGF水平的升高與活動期RAM出現(xiàn)滲出、黃斑水腫及積液有一定的關(guān)系[9]。

3 RAM的臨床表現(xiàn)

RAM的臨床表現(xiàn)變化多樣，易漏診、誤診。RAM根據(jù)瘤體病變程度分為靜止型、出血型和滲出型。靜止型RAM一般無臨床表現(xiàn)，僅檢查才可見瘤體，極易漏診；出血型RAM不同層次出血可細分為玻璃體內(nèi)積血、玻璃體后界膜積血、視網(wǎng)膜內(nèi)界膜下出血、視網(wǎng)膜內(nèi)出血和視網(wǎng)膜下出血，當瘤體破裂大量出血累及玻璃體、黃斑，可導(dǎo)致視力突然喪失；滲出型RAM可表現(xiàn)為視力逐漸下降,累及黃斑可造成黃斑部不可逆性受損[11]。瘤體一定程度會發(fā)生機化萎縮而自然緩解。

4 RAM的診斷

RAM可以根據(jù)各種檢查如彩色眼底照相(CFP)、全景激光眼底照相、熒光素眼底血管造影(FFA)、眼部超聲造影、吲哚菁綠脈絡(luò)膜血管造影(ICGA)、光譜域光學(xué)相干層析成像(SD-OCT)、光學(xué)相干斷層掃描血管成像(OCTA)等來確診，但由于其病變程度的差異需合理選用最佳檢查方法來確診，各檢查方法有利有弊，如何選用需視瘤體情況而定，多模式檢查可以互補性地更全面評估病情程度，為治療措施的選擇提供充分依據(jù)。

4.1CFP 該檢查若顯示視網(wǎng)膜大動脈第1～3分支動脈壁呈梭形或囊樣擴張可擬診RAM，對于出血性RAM可顯示出血腫處，是疾病的初步評估和正式排除其他鑒別診斷的基礎(chǔ)[12]。

4.2全景激光眼底照相相比CFP該檢查不需要擴瞳且不太容易受到介質(zhì)混濁(尤其是白內(nèi)障)的影響。另一方面該檢查在眼底照相覆蓋區(qū)域面更廣且能產(chǎn)生更高的對比度[13]。因此采用全景激光眼底照相在發(fā)現(xiàn)周邊瘤體方面可能有著一定的優(yōu)勢。

4.3FFA 對于非出血性RAM可顯示瘤體處情況，如視網(wǎng)膜動脈壁局部囊樣或梭形擴張，顯示高熒光點，邊界清晰，如若周圍少量出血可表現(xiàn)為遮蔽熒光，造影晚期瘤體出現(xiàn)不同程度熒光素滲漏或著染顯示不規(guī)則形狀染色，可診斷RAM[13]。但當出血嚴重導(dǎo)致病灶被遮蔽時，難以顯示病灶處情況無法明確診斷。由于該檢查的有創(chuàng)性，該病患者又多為有高血壓、動脈硬化等心血管疾病的老年人，需慎行該檢查，青霉素等藥物過敏者也無法進行該檢查[12]。

4.4眼部超聲造影應(yīng)用超聲造影技術(shù)診斷眼內(nèi)血管瘤是一項全新的診斷方法，其可以清晰地顯示瘤體血管的血流灌注情況，可不受嚴重出血遮蔽眼底或其他原因?qū)е卵鄣撞豢梢娪绊?，且可與黑色素瘤等疾病相鑒別[14]。

4.5ICGA 同F(xiàn)FA可顯示動脈壁局部瘤樣擴張，但優(yōu)于FFA，其在出血嚴重的情況下其仍能造影，吲哚菁綠的吸收和發(fā)射光譜在近紅外范圍內(nèi)，染料可以清楚地透過出血處[15-16]顯示原本被掩蓋的結(jié)構(gòu)，更清晰地顯示瘤體。但大分子吲哚菁綠可限制其對瘤體周圍小血管異常滲漏的顯影，且其也存在有創(chuàng)性、檢查時間長、對患者全身情況要求高等缺點[17]。

4.6OCT SD-OCT通過光譜域光學(xué)相干斷層成像計算其直徑與上游/下游血管直徑的對比，且可描述大動脈瘤周邊組織的形態(tài)學(xué)變化,Goldenberg等[18]報道了8例病例通過SD-OCT觀察到微囊性水腫侵犯視網(wǎng)膜外層。Cahuzac等[12]發(fā)表的14例RAM病例研究中SD-OCT可直接顯示滲出性RAM，表現(xiàn)為視網(wǎng)膜內(nèi)層存在圓形或橢圓形高反射，且可以區(qū)分預(yù)后較差的視網(wǎng)膜前出血和視網(wǎng)膜內(nèi)出血。Alnawaiseh等學(xué)者提出通過同時分析SD-OCT成像圖和OCTA提供的信息可以在三維中評估RAM的確切位置，并區(qū)分血栓體積和血流體積為治療方案提供更準確的信息[19-20]。在靜脈注射造影劑禁忌的情況下，OCT可以提供很大的優(yōu)勢[20-23]。其成像技術(shù)要求患者眼睛精確固定住且掃描范圍小，無法動態(tài)顯示瘤體及周邊情況，出血過多時妨礙大動脈瘤顯像，需待血吸收后再做檢查。

5 RAM的鑒別診斷及相關(guān)并發(fā)癥

由于RAM病變程度類型不同所以臨床表現(xiàn)也多樣化，常與視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(BRVO)、息肉樣脈絡(luò)膜病變(PCV)、濕性年齡相關(guān)性黃斑變性、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)[7，24]、海綿狀血管瘤或leber多發(fā)性栗粒狀動脈瘤等其他眼底疾病或病變相混淆。不對稱血管病變伴單側(cè)致密滲出物或黃斑周邊血腫應(yīng)提示RAM的診斷，特別是在有高血壓的老年婦女中[12]。BRVO視網(wǎng)膜靜脈迂曲、擴張且以視盤為中心均勻?qū)ΨQ性出血[25]；PCV脈絡(luò)膜增厚，ICGA檢查可見單個或多個息肉狀脈絡(luò)膜血管病結(jié)構(gòu)息肉[26]；濕性年齡相關(guān)性黃斑變性可通過OCT、FFA和脈絡(luò)膜血管造影發(fā)現(xiàn)脈絡(luò)膜新生血管伴出血滲出即可鑒別診斷；海綿狀血管瘤是一種缺乏動脈成分的血管畸形，可行磁共振成像(MRI)鑒別診斷。Leber多發(fā)性栗粒狀動脈瘤有較多微動脈瘤，且病變多更加廣泛，而RAM多為視網(wǎng)膜后極部網(wǎng)膜小動脈呈梭形或圓形擴張，形成單個或多個大動脈瘤。研究已報道的并發(fā)癥包括玻璃體視網(wǎng)膜出血[18]、BRVO[27]、黃斑裂孔形成[28]、繼發(fā)性脈絡(luò)膜新生血管形成及RAM復(fù)發(fā)[2，29-30]。需積極治療原發(fā)病灶防止并發(fā)癥的發(fā)生并積極應(yīng)對處理并發(fā)癥。

6 RAM的治療

RAM具有自限性，但瘤體機化萎縮時間較長且易破裂出血或滲出，累及黃斑區(qū)導(dǎo)致視力嚴重損傷。根據(jù)文獻[31]中的標準將RAM患者分為靜止型、出血型及滲出型。不同類型治療方案不同，根據(jù)診斷類型采取相應(yīng)治療措施。靜止型RAM視力相對穩(wěn)定，無需治療但需隨訪觀察確保其完全自愈；出血型RAM由于瘤體破裂突然大量出血可導(dǎo)致視力突然下降；滲出型RAM由于長期慢性滲出視力逐漸下降，滲出累及黃斑區(qū)造成黃斑區(qū)不可逆性損害，視力不可逆性下降。所以出血、滲出型若不及時治療可嚴重影響視力，以下根據(jù)文獻報道總結(jié)了一些應(yīng)對不同情況RAM治療方案。

6.1觀察對于靜止型RAM或少量出血患者，視力不受影響，瘤體可形成血栓自行消退，無需治療觀察即可。

6.2激光光凝術(shù)激光光凝術(shù)多年來一直用于治療RAM，促進瘤體形成血栓萎縮機化以阻止或減少其向黃斑部出血或滲出的進展，激光光凝術(shù)可直接對瘤體進行激光光凝使其萎縮，也可對瘤體周圍包繞式間接光凝阻斷瘤體的血供和供氧從而使其萎縮。臨床上常二者并用，有學(xué)者認為其盡管臨床應(yīng)用有效但其本質(zhì)上是一種破壞性治療，可對視網(wǎng)膜產(chǎn)生損害導(dǎo)致視野缺損，還可導(dǎo)致視網(wǎng)膜或黃斑一過性水腫加重視網(wǎng)膜出血風(fēng)險[32]。有學(xué)者提出可根據(jù)情況選擇適合波長激光且調(diào)整光斑大小、光凝時長等來降低這些風(fēng)險的發(fā)生概率[33-35]。張軍等[36]回顧研究3例治療內(nèi)界膜下出血RAM患者中，除玻璃體切除及內(nèi)界膜剝離外，使用532nm激光直接光凝瘤體，光斑大小200μm，曝光時間0.3s，能量150～250mW，光凝點數(shù)2～3個，光凝至瘤體呈淡灰白色，術(shù)后未出現(xiàn)任何并發(fā)癥。Chen等[37]回顧研究RAM治療中在瘤體周圍行532nm綠色激光光凝，光斑大小200μm，曝光時間0.2s，能量200～600mW直到視網(wǎng)膜變白。閾下激光直接光凝瘤體，促進血栓形成，阻斷活動性出血，直至激光點幾乎不可見，術(shù)后預(yù)后較佳。有學(xué)者建議對RAM進行閾值下微脈沖激光治療，并證明其療效良好且可減少視網(wǎng)膜損傷風(fēng)險[38-39]。適當調(diào)整激光劑量(功率×持續(xù)時間)以達到RAM周圍視網(wǎng)膜呈灰白色。每次激光治療均從外圍區(qū)域開始，并逐漸向RAM的中心變窄，逐漸形成RAM的萎縮，療效均較好[40]。這些研究均提示調(diào)整激光等相應(yīng)措施可將激光的破壞風(fēng)險降到最低且達到良好療效。

6.3激光引流術(shù)對于視網(wǎng)膜前出血RAM，可利用激光的爆破作用將積血從擊穿的玻璃體后界膜引流到玻璃體腔并吸收。近年有學(xué)者提出利用血紅蛋白對波長400～600nm光的較高吸收率，通過532nm激光的光熱效應(yīng)灼穿玻璃體后界膜進行引流，激光被血色素吸收而不會傷及視網(wǎng)膜，但激光引流的方法有一定的局限性，當出血面積過大時間過長時，出血已凝固，無法從激光切開處流出[41]。

6.4玻璃體內(nèi)注射抗VEGF 對于RAM出血或滲出累及黃斑造成黃斑水腫或滲出影響視力患者，玻璃體內(nèi)抗VEGF注射可通過減少黃斑滲出來改善視力同時形成血栓而導(dǎo)致瘤體萎縮。Mansour等[42]回顧性研究32例RAM患者，單發(fā)28例，多發(fā)4例，并發(fā)滲出性黃斑病變14例，不同程度出血性黃斑病變25例，首次玻璃體內(nèi)抗VEGF注射后1～3mo，黃斑滲出減少且視力明顯好轉(zhuǎn)，在平均16.8(2～54)mo的隨訪中，抗VEGF注射的平均次數(shù)為2.7(1～13)次。32例有31例RAM在少量注射后萎縮機化。Kishore[43]一項RAM回顧研究中2例黃斑水腫和1例玻璃體積血患者玻璃體注射阿柏西普(2.0mg/0.05mL)，1mo后均表現(xiàn)出消退且隨訪1a無復(fù)發(fā)。Pichi等[44]一項多中心性前瞻性研究中對38例RAM并發(fā)黃斑水腫患者進行了評估，每位患者每月注射貝伐珠單抗1.25mg/0.05mL，連續(xù)3mo，注射完成后第2、6、12wk進行3次隨訪。在隨訪6wk時，F(xiàn)FA顯示38例中有36例瘤體完全萎縮。第3次注射4wk后，黃斑水腫完全消退，所有患者硬性滲出物逐漸減少。

6.5抗VEGF聯(lián)合激光光凝術(shù)許多研究表明在RAM導(dǎo)致的視網(wǎng)膜內(nèi)出血及黃斑水腫患者中，應(yīng)用抗VEGF藥物眼內(nèi)注射，包括貝伐珠單抗、雷珠單抗和阿柏西普，均能迅速減輕黃斑區(qū)的滲出、水腫，促進出血吸收，從而提高患者的中心視力，減低再出血的風(fēng)險[42-43，45-46]，可為激光光凝術(shù)的實施提供條件；有研究表明抗VEGF對視網(wǎng)膜內(nèi)出血的治療效果與出血量、病程密切相關(guān)，對于出血范圍大，病程較長的患者，療效不佳[47]。聯(lián)合視網(wǎng)膜光凝治療可降低因動脈瘤體破裂引起玻璃體腔大出血的風(fēng)險及減少管壁通透性，促進黃斑區(qū)出血滲出水腫吸收，更有效地提高視力。近一年Wang等[40]研究評估玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗(IVR)聯(lián)合局灶激光光凝(FLP)治療RAM療效分析，10例患者每個受累的眼睛都有不同程度的視網(wǎng)膜前和/或視網(wǎng)膜內(nèi)出血，伴或不伴嚴重的視網(wǎng)膜脫離?；颊呔邮躀VR治療，2wk后進行FLP治療。如果在第一次治療后的OCT掃描下仍然顯示黃斑下積液，則重復(fù)IVR，間隔1mo，然后在第二次IVR后2wk進行二次FLP治療。治療后視網(wǎng)膜出血和水腫都得到解決且沒有明顯的眼部或全身副作用，并在隨訪的6mo內(nèi)未發(fā)現(xiàn)RAM的復(fù)發(fā)。該研究成功證明了IVR和FLP的聯(lián)合治療的良好療效。Chen等[37]回顧研究2009～2016年間RAM的治療病例，11例滲出性RAM患者中3例僅進行了激光光凝術(shù)，8例進行了激光光凝聯(lián)合玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物治療，抗VEGF藥物不同年間具體注射藥物及用藥規(guī)格不同(2011～2013年患者注射貝伐珠單抗1.25mg；2014年注射雷尼珠單抗0.5mg；2015～2016年注射阿柏西普2mg)，激光光凝術(shù)后1wk內(nèi)注射，3例僅行激光光凝術(shù)后患眼1mo視網(wǎng)膜中央凹厚度(CFT)大于300μm。另外8例聯(lián)合術(shù)后1mo患眼CFT均小于300μm。表明抗VEGF藥物，可一定程度上加快黃斑滲出吸收消退。

6.6玻璃體切割術(shù)聯(lián)合內(nèi)界膜剝脫術(shù)對于玻璃體積血患者玻璃體切割術(shù)清除積血可一定程度上保護視網(wǎng)膜功能[1]，對于內(nèi)界膜下出血患者合并適當范圍的界膜剝脫術(shù)促進積血排出吸收避免視網(wǎng)膜不可逆性損傷[36]。但有學(xué)者認為內(nèi)界膜剝脫范圍不可控有產(chǎn)生視網(wǎng)膜裂孔的風(fēng)險而對視網(wǎng)膜造成更大損害[48]。

6.7玻璃體切割術(shù)聯(lián)合眼內(nèi)視網(wǎng)膜激光術(shù)對于視網(wǎng)膜出血或滲出累及黃斑造成黃斑水腫或玻璃體積血嚴重影響視力患者，應(yīng)盡早行玻璃體切割術(shù)聯(lián)合視網(wǎng)膜激光光凝術(shù)及時治療以保持和改善當前視力[49]。

6.8玻璃體內(nèi)注射組織纖維蛋白溶解激活劑聯(lián)合惰性氣體填充術(shù)對于急性黃斑下出血RAM患者，及時玻璃體內(nèi)注射組織纖維蛋白聯(lián)合腔內(nèi)惰性氣體填充，利用血液的流動性和氣泡的頂壓作用，將黃斑部的積血驅(qū)趕到周邊部，從而保護黃斑區(qū)的視功能[47，50]。

以上是總結(jié)的一些臨床上已應(yīng)用的RAM相關(guān)治療方案。有臨床報道通過超選擇性眼動脈介入溶栓術(shù)成功治療1例視網(wǎng)膜中央動脈阻塞(CRAO)患者[51]，視網(wǎng)膜動脈介入治療是否也可用來治療RAM值得進一步探究。目前臨床應(yīng)用的口服活血化淤中醫(yī)藥物可幫助積血吸收，但過程緩慢，不能從根本上控制瘤體，以后是否可以發(fā)現(xiàn)治療效果明顯的中醫(yī)藥物對治療RAM來說將會是進一大突破。對于近期比較新穎的基因治療方式是否對RAM病情發(fā)展有意義也可進一步深入研究。

7 RAM預(yù)后

靜止型RAM一般能自愈且視力良好；大部分出血型RAM在出血吸收后視力可恢復(fù)正常，視力可在出血完全重新吸收后2～3mo達到最佳。但對于不同層次出血和積血時間預(yù)后也有差異，玻璃體或內(nèi)界膜下出血的患者視力預(yù)后較好，而黃斑或視網(wǎng)膜下出血致密沒及時治療可能導(dǎo)致黃斑不可逆受損或視網(wǎng)膜變性造成視力喪失且預(yù)后不佳，如若在發(fā)生不可逆受損之前及時治療則可避免視力的永久性喪失；滲出型RAM累及黃斑且持續(xù)數(shù)月可導(dǎo)致黃斑水腫損壞黃斑處光感受器產(chǎn)生不可逆性損傷，中心視力無法恢復(fù)正常預(yù)后最差。

8 小結(jié)與展望

RAM多為良性病變，有自愈傾向。對于有高血壓、高血脂、動脈粥樣硬化等心血管疾病的患者需注意控制全身狀況，可一定程度地抑制病情進展。由于RAM穩(wěn)定期無任何癥狀不易被發(fā)現(xiàn)，后期存在破裂出血滲出的風(fēng)險且可造成黃斑區(qū)不可逆性損傷等視力喪失后果，早發(fā)現(xiàn)早治療定期隨訪可很大程度降低視力受損的風(fēng)險。如前所述，對于累及黃斑情況嚴重的RAM患者，激光光凝術(shù)、玻璃體內(nèi)抗VEGF藥物注射、玻璃體切割術(shù)等治療方式的聯(lián)合治療均呈現(xiàn)出更好的療效。準確的診斷和聯(lián)合治療對于累及黃斑RAM患者視力改善至關(guān)重要。目前有些RAM仍無法診斷完全且治療上有些缺陷，是否有更準確的診斷方法及更安全、療效更好的治療方案需進一步研究探索，進而為RAM的精確診治提供更多有效地選擇，比如視網(wǎng)膜動脈介入治療、基因治療以及中醫(yī)藥血管保護等，未來仍需繼續(xù)探尋以便于患者更好的治療預(yù)后。