胡玉敬 邊艷珠

隨著環(huán)境污染、艾滋病傳播及新型冠狀病毒感染流行，近兩年來全球結核病發(fā)病率逐年增高，世界衛(wèi)生組織《2022年全球結核病報告》顯示，2021年全球新發(fā)結核病患者1060萬例，較2020年上升3.6%，160萬例患者死于結核病，結核病仍是全球公認的重大公共衛(wèi)生問題。我國是全球30個結核病高負擔國家之一，發(fā)病率居全球第三位[1]。但結核病的病原學確診率及篩查率低，影像學表現(xiàn)復雜多樣，常規(guī)影像學檢查如胸部X線攝影、CT掃描等難以實現(xiàn)早期診斷和查找隱匿感染灶。

正電子發(fā)射計算機體層攝影-CT(PET/CT)是應用最成熟的多模態(tài)影像，能同時獲得人體精細的解剖結構和組織代謝信息。18F-氟代脫氧葡萄糖(18F-fluorode-oxyglucose，18F-FDG)為非特異性顯像劑，可被巨噬細胞、中性粒細胞等炎性細胞攝取，并且攝取程度與炎性病灶的活動性呈正相關[2-3]。18F-FDG PET/CT在結核病的臨床診治中發(fā)揮著重要的作用，特別對于痰涂片陰性及肺外結核的定位方面效果更佳顯著。筆者對18F-FDG PET/CT顯像在結核病診治中的主要應用進行綜述，以便進一步探索和挖掘其在結核病診斷和治療中的潛能。

一、在結核病診斷中的應用

結核病病灶由巨噬細胞和淋巴細胞等組成。這些細胞活化后需大量葡萄糖作為底物進行糖酵解提供能量?；罨蟮牧馨图毎麛z取葡萄糖的能力是靜止時的20倍。因此，病灶內(nèi)巨噬細胞和淋巴細胞的活化程度及數(shù)量與18F-FDG PET/CT顯示病灶的代謝程度呈正相關[4-5]。

肺是結核病最常累及的器官，肺結核占結核病的80%。根據(jù)18F-FDG PET/CT顯示的結核病累及范圍，將結核病分為兩種類型：肺部病變?yōu)橹餍秃土馨筒∽優(yōu)橹餍?。肺部病變?yōu)橹餍徒Y核病病灶主要局限于肺實質(zhì)內(nèi)，鄰近肺門及縱隔淋巴結18F-FDG代謝輕至中度增高；而淋巴病變?yōu)橹餍徒Y核病病灶分布范圍廣，常累及全身，當肺門及縱隔淋巴結受累時，淋巴結明顯增大，18F-FDG代謝程度明顯高于肺部病變?yōu)橹餍偷牧馨徒Y[6-7]。

活化后淋巴細胞和巨噬細胞所致代謝增高是非特異性的，難以單純根據(jù)病灶高代謝與肺癌及其他類型肉芽腫相鑒別[8-10]，但通過18F-FDG PET/CT人工智能的影像組學、各種參數(shù)組合、不同顯像方法等有利于鑒別結核病與惡性腫瘤。Hu等[11]應用18F-FDG PET/CT影像組學構建預測模型鑒別肺內(nèi)孤立性肺結核和肺腺癌，結果顯示，訓練組和驗證組中PET/CT影像組學模型應用受試者工作特征曲線(ROC曲線)曲線下面積均高于0.86，單純依靠臨床參數(shù)建立的臨床模型ROC曲線下面積均小于0.68，聯(lián)合臨床參數(shù)后建立的復雜模型ROC曲線下面積均高于0.88。因此，基于18F-PET/CT的影像組學模型對鑒別孤立性肺腺癌與肺結核有重要指導價值。古嘉媚等[12]分析64例肺癌和74例肺結核患者的PET/CT圖像，結果發(fā)現(xiàn)兩類疾病病灶最大標準化攝取值(SUVmax)無明顯差別，但性別分布、病灶內(nèi)有無放射性缺損、邊緣光滑情況和分葉征差異均有統(tǒng)計學意義。因此，綜合患者的性別分布、病灶的代謝分布、邊緣特征有助于鑒別活動性肺結核與肺癌。趙軍等[13]研究肺癌和肺良性病變患者的雙時相18F-FDG PET/CT，結果顯示，肺癌組顯像病灶的標準化攝取值變化率(ΔSUV)為(54.59±28.96) %，良性組ΔSUV為(18.11±25.39) %，肺惡性病變組的ΔSUV略高于包括肺結核在內(nèi)的良性病變組。

20%的結核病原發(fā)于肺外，常見的累及部位依次為淋巴、胸膜、骨骼、消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)。免疫功能低下或缺陷的患者，更易發(fā)生肺外感染[14-16]。HIV感染/AIDS患者結核分枝桿菌感染率明顯增高，且>50%為肺外結核，尤其是在免疫抑制晚期并發(fā)結核感染時死亡率高達67%，是未感染者的3倍[17-18]。風濕免疫疾病患者應用生物抑制劑治療后感染結核分枝桿菌的風險也明顯增加，其肺外結核的患病率是普通人群的4倍[19-21]。

二、判斷結核分枝桿菌的穩(wěn)定狀態(tài)及病灶的活動性

當實驗室檢查如γ-干擾素釋放試驗、結核菌素皮膚試驗(tuberculin skin test，TST)等提示存在結核分枝桿菌感染，但無活動性結核病的臨床證據(jù)時，為結核分枝桿菌潛伏感染(latent tuberculosis infection，LTBI)。18F-FDG PET/CT代謝顯像較常規(guī)影像在探測LTBI病灶方面有更高的敏感度，并可檢出更多的肺外結核病灶。Stelzmueller等[22]報道18F-FDG PET/CT較CT掃描能檢出更多可疑的結核病病灶，并且當18F-FDG PET/CT代謝顯像與CT掃描解剖形態(tài)表現(xiàn)不一致時，兩種顯像可互補提高診斷效能。Maramattom和Santhamma[23]分析3例結核性腦炎患者的18F-FDG PET/CT和增強MRI，發(fā)現(xiàn)增強MRI僅顯示鄰近腦膜的信號異常，而18F-FDG PET/CT不僅顯示腦膜高代謝，還能準確提示受累腦實質(zhì)的部分和范圍，顯示的受累部位及范圍明顯優(yōu)于MRI。Ghesani等[24]對5例LTBI者行18F-FDG PET/CT掃描，發(fā)現(xiàn)4例LTBI者肺門或縱隔淋巴結有異常高代謝，而CT掃描相應淋巴結大小、密度及形態(tài)無異常，提示可疑結核感染病灶；1例LTBI者無異常18F-FDG攝取，CT掃描發(fā)現(xiàn)淋巴結鈣化，提示既往結核感染；抗結核治療后復查PET/CT，發(fā)現(xiàn)肺門及縱隔淋巴結代謝恢復正常，說明18F-FDG PET/CT能夠早于常規(guī)影像學檢查識別LTBI或活動性結核病病灶。

LTBI可通過自身免疫系統(tǒng)清除結核分枝桿菌而痊愈，也可最終發(fā)展為活動性結核病。這主要取決于結核分枝桿菌與患者免疫反應的動態(tài)平衡。約5%～10%的LTBI者可進展為活動性結核病，而HIV感染等免疫功能低的患者，進展為活動性結核病的概率劇增。因此，對于高危人群LTBI者應進行針對性的抗結核預防性治療，而盡早準確識別此類人群尤為重要。但僅通過形態(tài)學難以判斷結核病病灶的活動性。

明確結核病病灶的活動性對臨床制定下一步診療措施非常重要。18F-FDG PET/CT的代謝程度反映結核病病灶細胞的活化情況，可用于評估結核病病灶的活動性[25]。吳立偉等[26]將痰菌陰性肺結核病變組織病灶按SUVmax>3和≤3分為代謝增高區(qū)域和代謝正常區(qū)域，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定患者外周血漿中候選生物標志物的蛋白水平，結果顯示，C1QB、CCL19、CCL5和HLA-DMB的表達水平與痰菌陰性肺結核病變組織的代謝活性相關，且SUV增高組患者外周血漿中C1QB蛋白水平高于CT掃描無病灶組。Jeong等[27]納入63例經(jīng)胸部CT掃描診斷為陳舊性肺結核的患者進行研究，入組患者均行18F-FDG PET/CT顯像。結果顯示，SUVmax升高的陳舊性結核病病灶進展為活動性結核病的可能性明顯增高，并且SUVmax升高值與TST和γ-干擾素釋放試驗陽性無關。因此，既往曾有結核分枝桿菌感染的患者TST和γ-干擾素釋放試驗結果均不同程度升高，不能僅依靠TST和γ-干擾素釋放試驗結果判斷結核病的活動性。但是，PET/CT的診斷效能受病灶大小的影響。研究顯示，對于直徑<1 cm 的病灶，PET/CT診斷的準確率明顯低于直徑≥1 cm的病灶。因此，對于直徑<1 cm的結核病病灶，應聯(lián)合高分辨CT以提高診斷準確率[28]。

對結核病痊愈后殘留纖維瘢痕的患者行18F-FDG PET/CT檢查有利于發(fā)現(xiàn)瘢痕內(nèi)潛在的活動性結核病病灶。一項大樣本回顧性研究分析238例行PET/CT的陳舊性結核病患者資料，其中，22例復發(fā)；復發(fā)組病灶的SUVmax明顯高于未復發(fā)組，以2.15為截斷值，ROC曲線下面積、敏感度、特異度分別為0.980、90.5%、97.2%，顯示出PET/CT對預測陳舊性結核病進展為活動性結核病有重要價值[29]。因此，定期隨訪未經(jīng)治療的陳舊性結核病患者是必要的，如18F-FDG PET/CT發(fā)現(xiàn)陽性病灶則提示進展為活動性結核病可能性大，臨床應積極干預。

三、評估治療療效

80%的肺結核患者可以通過連續(xù)的細菌學檢查觀察其治療療效，而20%細菌學陰性的肺結核及大多數(shù)肺外結核患者僅能通過臨床癥狀或影像學檢查判斷療效。但常規(guī)影像學檢測(CT掃描、X線攝影等)的形態(tài)變化通常滯后于細菌學檢測；而18F-FDG PET/CT檢測的代謝變化早于形態(tài)學變化，病灶SUVmax降低是抗結核藥物治療有效的重要指征[30]。Chen等[31]應用PET/CT預測結核病患者治療后早期療效，結果顯示，治療2個月時18F-FDG PET/CT預測治療成功的敏感度和特異度分別為96%和79%，而CT掃描要到治療后6個月評估才能達到類似的效果，18F-FDG PET/CT較CT掃描能更早期預測治療療效。Martinez等[32]發(fā)現(xiàn)SUVmax在治療第1個月時下降是治療好轉(zhuǎn)的早期標志，并且有利于無細菌學檢查支持而行診斷性抗結核治療患者結核病的確診。如發(fā)現(xiàn)SUVmax持續(xù)升高則提示治療效果不佳、出現(xiàn)耐藥或誤診等。另外，大多數(shù)結核病患者治療有效后病灶縮小，但也有研究報道結核病經(jīng)治療后早期病變在短期內(nèi)迅速增大[33]。18F-FDG PET/CT的SUVmax有助于識別治療后假性進展，SUVmax降低則提示抗結核治療效果顯著，反之，則提示治療效果欠佳，需改變治療方案。

Esmail等[34]研究27例應用抗結核預防性治療的亞臨床結核病患者，分別于治療前及治療后6個月行18F-FDG PET/CT顯像檢查，病變治療有效率為100%，27例患者結核病病灶代謝均較前明顯降低。結核病治療結束后殘存病灶與機體持續(xù)的抗結核免疫反應有關，18F-FDG PET/CT代謝變化在療效評估中可發(fā)揮重要作用。另外，抗病毒治療引起的免疫反應會加重結核病病灶內(nèi)的炎性改變，導致18F-FDG PET/CT出現(xiàn)假陽性[35]，故對于感染結核分枝桿菌的HIV感染/AIDS患者需先行抗結核治療，再行抗病毒治療。因此，判讀感染結核分枝桿菌的HIV感染/AIDS患者的18F-FDG PET/CT圖像時應結合臨床表現(xiàn)，明確HIV感染/AIDS患者開始抗病毒治療的時間，以便于準確解讀圖像。

四、總結

18F-FDG PET/CT不僅在結核病診斷、肺外結核定位、療效評估及結核分枝桿菌活動狀態(tài)方面均具有重要的價值，還有助于在正常生理狀態(tài)下監(jiān)測結核病活動性變化的自然動態(tài)過程。18F-FDG PET/CT將傳統(tǒng)依靠解剖、細菌學認知結核病的模式轉(zhuǎn)化到代謝模式，早于常規(guī)影像學檢查獲得優(yōu)于細菌學檢測的臨床轉(zhuǎn)歸情況，實現(xiàn)了從代謝角度探討結核病發(fā)生、發(fā)展及治療的機制，以提高治療方法的安全性和準確性。但由于18F-FDG PET/CT設備和藥物的成本較高，且18F-FDG為非特異性顯像劑，限制了其在臨床的常規(guī)應用。隨著設備和新型正電子藥物(如68Ga-FAPI)的發(fā)展，有利于提高PET/CT診斷結核病的特異性和準確性。另外，PET/CT與其他影像學檢查設備、檢驗技術進行多模態(tài)技術聯(lián)合，建立對結核病在正常生理狀態(tài)下的全方位的認識，探討結核病發(fā)生、發(fā)展及治療的機制，尤其對構建與整合結核病的醫(yī)學診療和治療策略有重要的價值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻胡玉敬：文獻查閱和文章撰寫；邊艷珠：文章審校