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        結(jié)核病短程治療方案的研究進(jìn)展

        2023-04-15 13:49:09周奉李同心楊松唐神結(jié)
        中國防癆雜志 2023年3期
        關(guān)鍵詞:劑量研究

        周奉 李同心 楊松 唐神結(jié)

        1993年世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)宣布結(jié)核病進(jìn)入全球公共衛(wèi)生緊急狀態(tài)[1],其發(fā)病率在過去幾十年里僅緩慢下降[2]。結(jié)核病仍是全球由單一感染性病原體導(dǎo)致的第二大致死率的疾病[3]。由于新型冠狀病毒感染加劇了現(xiàn)有結(jié)核病防控醫(yī)療資源的重大負(fù)擔(dān)[4],無論在公共衛(wèi)生水平還是個體水平均對全球終止結(jié)核病目標(biāo)的實(shí)現(xiàn)造成了嚴(yán)重不利影響,呼吁加快恢復(fù)和扭轉(zhuǎn)結(jié)核病防治新策略、新手段的開發(fā)應(yīng)用[5]。

        既往利福平耐藥結(jié)核病(rifampicin-resistant tuberculosis,RR-TB)和耐多藥結(jié)核病(multidrug-resistant tuberculosis,MDR-TB)療程需要18~24個月,導(dǎo)致耐受性差、成本高和療效低[6]。而藥物敏感肺結(jié)核的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)藥物治療也至少需6個月療程[7],但很多患者不能完成2H-R-Z-E/4H-R(E)(異煙肼,isoniazid,INH,H;利福平,rifampin,RFP,R;吡嗪酰胺,pyrazinamide,PZA,Z;乙胺丁醇,ethambutol,EMB,E)全療程[8]。長療程的弊端表現(xiàn)為患者治療依從性下降、隨訪丟失增加和治療成功率降低[9]。而療程是治愈肺結(jié)核的一個關(guān)鍵因素[10],縮短療程為優(yōu)先研究領(lǐng)域[11]。短程治療方案能提高治療依從性、降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率和治療成本[12]。醫(yī)生患者均可獲益[13]。筆者就長療程的弊端、縮短療程的獲益、縮短療程的方法和藥物,藥物敏感肺結(jié)核和耐藥結(jié)核病(drug-resistant tuberculosis,DR-TB)研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述,供同道參考。

        一、長療程的弊端

        自20世紀(jì)70年代引入含RFP高效方案治療藥物敏感肺結(jié)核以來,2H-R-Z-E/4H-R(E)方案便為治療所有敏感肺結(jié)核的統(tǒng)一模式[10],發(fā)揮了高效作用[14],但也存在諸多挑戰(zhàn),如耐藥性增加、藥物相互作用、潛在藥物不良反應(yīng)或藥代動力學(xué)差異等導(dǎo)致非理想的治療結(jié)局[14]:重癥肺結(jié)核患者治療強(qiáng)度的不足、隨訪丟失率增加、治療失敗或高復(fù)發(fā)率(5%~8%)和綜合不良結(jié)局發(fā)生率(15%~20%)。結(jié)核病不是一種單純性疾病,其病情存在巨大差異,固定不變的治療方案不足以治愈難治性肺結(jié)核[10]。傳統(tǒng)MDR-TB治療方案至少需要20個月,但RR/MDR-TB治療成功率(完成和治愈)低于54%,其中一個重要原因是不能完成療程,失訪率達(dá)15%[15],MDR-TB治療成功率低與長療程有關(guān)[9]。故研發(fā)安全有效、縮短痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間、提高治愈率和治療完成率、降低發(fā)病率、病亡率和復(fù)發(fā)率的短程新方案已迫在眉睫[14]。

        二、縮短療程的優(yōu)點(diǎn)

        有效而安全的短程治療方案對醫(yī)患雙方均可獲益[13],能提高治療依從性、降低藥物不良反應(yīng)發(fā)生率,提升治療成功率和降低成本[8,12]。目前評價高劑量一線藥物(如RFP)和二線藥物(如氯法齊明和利奈唑胺)縮短藥物敏感肺結(jié)核療程及MDR-TB短程方案的臨床試驗(yàn)和觀察性研究越來越多[9],模型研究顯示,縮短療程新方案盡管存在復(fù)發(fā)風(fēng)險,但可提高生存期[16]。

        三、縮短療程的方法和藥物

        縮短療程的方法包括嘗試添加高效二線抗結(jié)核藥物、高劑量藥物(老藥新用)[17-18]、貝達(dá)喹啉(bedaquiline,Bdq)和普托馬尼(pretomanid,Pa)等新藥新方案[12,19]和標(biāo)化方案中作用較弱的抑菌劑被強(qiáng)效殺菌劑替代[20]等。高劑量藥物可快速殺菌[18],縮短痰菌陰轉(zhuǎn)時間,可能發(fā)揮療程縮短作用[17]。一項(xiàng)多中心三盲隨機(jī)對照試驗(yàn)(randomized controlled trial,RCT)顯示,高劑量RFP(15 mg·kg-1·d-1或20 mg·kg-1·d-1)可更快殺滅涂陽肺結(jié)核患者痰菌,其不良反應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)劑量RFP(10 mg·kg-1·d-1)相似[21-22]。高劑量RFP可增加血漿暴露,縮短痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)時間,>35 mg/kg能產(chǎn)生更好療效,高劑量RFP可能縮短療程[17]。Ⅱ期臨床試驗(yàn)提示,每日一次的高劑量利福噴丁(rifapentine,Rft)代替RFP的方案具有強(qiáng)大的抗菌作用,可能縮短療程[7]。Ⅲ期S31/A5349研究成功證實(shí)每日一次1200 mg Rft可縮短敏感肺結(jié)核療程至4個月[23]。氟喹諾酮類(fluoroquinolones,F(xiàn)Qs)中的莫西沙星(moxifloxacin,Mfx)、加替沙星(gatifloxacin,Gfx)和左氧氟沙星(levofloxacin,Lfx)優(yōu)化應(yīng)用給藥后可能具有縮短肺結(jié)核療程潛能[24-25]。

        不同F(xiàn)Qs替代EMB的臨床試驗(yàn)提示,含Mfx方案可快速降低結(jié)核分枝桿菌負(fù)荷,治療第8周培養(yǎng)陰性率增加,但氧氟沙星替代EMB無效果[20],Mfx替代INH的8周研究結(jié)果顯示未顯著增加殺菌作用[26]。新藥將大大地提高因治療不充分而導(dǎo)致的低治療完成率、降低復(fù)發(fā)率和病亡率可能[20]。Ⅱ期雙盲RCT提示Mfx可改善結(jié)核病強(qiáng)化期的培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率[20]。英國Tweed等[19]進(jìn)行Bdq-Pa-Mfx-Z方案治療敏感肺結(jié)核的Ⅱb期RCT研究,結(jié)果提示B200-Pa-Z方案(即Bdq 200 mg,1次/d、Pa 200 mg,1次/d和Z 1500 mg,1次/d)是一種有希望縮短敏感肺結(jié)核療程的方案,但還需Ⅲ期臨床試驗(yàn)驗(yàn)證。

        總之,目前可通過標(biāo)準(zhǔn)方案中弱抗菌活性藥物被高效殺菌藥物替代、額外添加高效抗結(jié)核藥物、提高劑量或含新藥的新方案等縮短療程,常見縮短療程的抗結(jié)核藥物包括高劑量RFP、Rft、Mfx、Lfx、Bdq和Pa等。

        四、縮短療程的結(jié)核病治療方案

        (一)藥物敏感肺結(jié)核治療方案

        藥物敏感肺結(jié)核標(biāo)準(zhǔn)6個月方案縮短至4個月的3項(xiàng)RCT均未取得成功[12,27-29]。但早期和臨床前期研究提示,含Mfx的4個月方案可有效治療非復(fù)雜的涂陽肺結(jié)核。2014年10月Gillespie等[12]報道了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的Ⅲ期臨床試驗(yàn),即Mfx在結(jié)核病中的快速評估研究(the rapid evaluation of moxifloxacin in tuberculosis,REMoxTB),其研究結(jié)果顯示,納入1931例患者,兩個試驗(yàn)組(85%,80%)取得的良好結(jié)局均低于對照組(92%),3級或4級不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖然上述含Mfx方案可更快速降低結(jié)核分枝桿菌負(fù)荷,但并未顯示出非劣效性,提示該4個月方案無效。雖然3項(xiàng)4個月方案,即Gfx治療肺結(jié)核4個月方案研究(簡稱“OFLOTUB”,美國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫注冊號:NCT00216385)、REMoxTB(美國臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)庫注冊號:NCT00864383)和大劑量Rft聯(lián)合Mfx治療肺結(jié)核的研究(簡稱“RIFAQUIN”,臨床試驗(yàn)注冊號ISRCTN 44153044),均以失敗告終,但也治愈了大約4/5受試患者,提示全球大部分結(jié)核病患者可采用縮短療程達(dá)到治療成功[10]。

        Imperial等[10]分析了含F(xiàn)Qs 4個月方案治療失敗的原因,發(fā)現(xiàn)47%(1591/3405)為痰涂片(1+)、涂陰或非空洞性的易治性結(jié)核病表型,這些表型患者的4個月治療方案非劣效于6個月方案。但痰涂片3+和空洞性的難治性結(jié)核病表型占研究樣本的34%(1162/3405),其4個月方案的療效明確為非劣效??梢?,涂片結(jié)果為低至中等結(jié)核分枝桿菌負(fù)荷的患者,將標(biāo)準(zhǔn)療程縮短為4個月后,其療效非劣效于標(biāo)準(zhǔn)6個月方案;而涂片為高結(jié)核分枝桿菌負(fù)荷的患者使用4個月方案發(fā)生不滿意結(jié)局的發(fā)生率高。因此作者認(rèn)為,為提高治療結(jié)局應(yīng)根據(jù)病情制定不同療程的方案。上述試驗(yàn)的失敗不排除Mfx與利福霉素聯(lián)用而降低Mfx的峰濃度。健康人群或結(jié)核病患者體內(nèi)的利福霉素(RFP和Rft)與Mfx可發(fā)生藥物相互作用,降低Mfx的血漿濃度穩(wěn)態(tài),Mfx濃度曲線下面積和峰濃度降低8%~31%[12-13]。標(biāo)準(zhǔn)400 mg劑量的Mfx治療某些藥物敏感肺結(jié)核患者的療效未達(dá)到最佳效果,可能與利福霉素導(dǎo)致Mfx血漿濃度下降31%有關(guān),增加Mfx劑量可能獲得更好的臨床結(jié)局[13]。

        含Mfx的4個月方案替代EMB或INH可能增加成人藥物敏感肺結(jié)核復(fù)發(fā)率,含Gfx的4個月方案替代EMB治療結(jié)核病可能增加復(fù)發(fā)率[8]。2020年4月Velayutham等[11]在印度南部進(jìn)行了一項(xiàng)RCT研究,驗(yàn)證含Mfx的3個月和4個月方案治療肺結(jié)核的有效性和安全性。將新診斷的、HIV陰性、痰涂陽、非糖尿病的成人肺結(jié)核患者隨機(jī)分為對照組(2H3-R3-Z3-E3/4R3-H3),試驗(yàn)組分別為3R7-H7-Z7-E7-Mfx7[M3]、2R7-H7-Z7-E7-Mfx7/2R7-H7-Mfx7[M4]和2R7-H7-Z7-E7-Mfx7/2R3-H3-Mfx3[M4-I]或2R7-H7-Z7-E7-Mfx7/2R3-H3-E3-Mfx3[M4-IE]。結(jié)果:由于M3組結(jié)核病復(fù)發(fā)率高而終止試驗(yàn)。M3、M4、M4-I、M4-IE和對照組的藥物敏感肺結(jié)核患者復(fù)發(fā)率分別為20.7%、3.1%、7.8%、6.1%和4.5%。與對照組(76%,171/225)比較,治療2個月末含Mfx方案痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率為94%(978/1044)(P<0.001)。治療結(jié)束時含Mfx組的良好反應(yīng)率為96%~100%,而對照組為93%,4個月每日一次的含Mfx方案(M4)與6個月每周3次的對照方案是等效和同樣安全的,而M4-IE和M4-I的4個月方案與6個月每周3次的對照方案不等效。每周3次的含Mfx或Gfx的4個月方案具有高復(fù)發(fā)率,提示使用含F(xiàn)Qs的短程方案應(yīng)每日療法,至少初治治療時應(yīng)該使用每日療法。

        WHO于2022年5月24日發(fā)布了《結(jié)核病整合指南模塊4:藥物敏感結(jié)核病治療》[27],強(qiáng)烈推薦2H-R-Z(E)/2H-R的4個月方案治療非重度且無MDR/RR-TB疑似或確診的3個月至16歲的兒童和青少年患者,其證據(jù)來源于Turkova等[30]報道的兒童輕癥結(jié)核病的超短程治療試驗(yàn)結(jié)果,目前這是首個和唯一的評價非嚴(yán)重兒童藥物敏感肺結(jié)核的大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)。最近Dorman等[23]進(jìn)行的“Study 31”為全球首個和唯一的評價治療藥物敏感肺結(jié)核的4個月方案非劣效于標(biāo)準(zhǔn)6個月方案的3期三臂非劣效性RCT研究,研究對象為來自全球13個國家34個試驗(yàn)點(diǎn)的2516例青少年和成人(年齡≥12歲)涂片和培養(yǎng)陽性的藥物敏感肺結(jié)核患者,方案為2H-Rft-Mfx-Z/2H-Rft-Mfx(即H:5 mg/kg;Rft:1200 mg;Mfx:400 mg和Z:25 mg/kg,每日口服給藥8周,然后每日H-Rft-Mfx給藥9周組成)。結(jié)果兩組治愈率相似(試驗(yàn)組為84.5%,標(biāo)準(zhǔn)治療組為85.4%);兩組的治療完成率均較高,分別為99.7%和99.0%;治療結(jié)束14 d內(nèi)的全因病亡率分別為0.4%和0.8%;3級及以上不良事件發(fā)生率為分別為18.8%和19.3%。WHO于2022年新推薦≥12歲的藥物敏感肺結(jié)核患者可以使用2H-Rft-Mfx-Z/2H-Rft-Mfx的4個月治療方案,但該建議為“有條件推薦,證據(jù)級別中等”。主要原因涉及“高成本(90%歸因于抗結(jié)核藥物Rft)、短期和長期的可及性、可行性和公平性問題、高FQs耐藥流行地區(qū)對方案的影響、食物對Rft的吸收影響、某些未納入研究的亞組患者不能使用該方案”等問題。

        總之,目前藥物敏感肺結(jié)核療程已縮短至4個月,2H-R-Z(E)/2H-R適合于3個月至16歲、非重度且無RR/MDR-TB疑似或確診的兒童患者。含標(biāo)準(zhǔn)劑量Mfx的2R7-H7-Z7-E7-Mfx7/2R7-H7-Mfx74個月方案治療藥物敏感肺結(jié)核患者的療效高,復(fù)發(fā)率低于標(biāo)準(zhǔn)6個月方案,安全性與標(biāo)準(zhǔn)6個月方案等效。而標(biāo)準(zhǔn)劑量Mfx替代6個月標(biāo)準(zhǔn)方案中的INH或EMB的4個月方案的不良反應(yīng)雖然無差異,但非劣效于標(biāo)準(zhǔn)6個月方案。2H-Rft-Mfx-Z/2H-Rft-Mfx適合于年齡≥12歲的涂陽和培陽的藥物敏感肺結(jié)核患者。

        (二) MDR-TB治療方案

        1.9~12個月短程方案:法國Van Deun等[31]2010年報告的短程治療方案形成于1997—2007年間的孟加拉國(4Gfx-Cfz-E-Z-Km-Pto-Hh/5Gfx-Cfz-E-Z,Km,卡那霉素,kanamycin;Pto,丙硫異煙胺,prothionamide;Hh,高劑量異煙肼,high-dose isoniazid;Cfz,氯法齊明,clofazimine),該9個月方案治療206例患者無復(fù)發(fā)的治愈率達(dá)87.9%(95%CI:82.7~91.6%)。隨后,短程治療方案在非洲尼日爾和喀麥隆也產(chǎn)生了較為理想的治療效果[32-33]。于是2016年WHO指南首次推薦使用短程治療方案[34]。英國Nunn等[35]2019年報告一項(xiàng)Ⅲ期非劣效性含Mfx方案的研究,結(jié)果顯示9~11個月,16周高劑量Mfx-Cfz-E-Z-Km-H-Pto/24周高劑量Mfx-Cfz-E-Z,如果16或20周治療后痰涂片未陰轉(zhuǎn),可將強(qiáng)化期延長至20或24周,該方案除了Mfx替代Gfx之外,其他藥物均與孟加拉方案相同。Cfz能顯著縮短MDR-TB療程[9],并在6個月方案中[36-37]得到應(yīng)用。已推薦利奈唑胺(Linezolid,Lzd)治療MDR-TB[24],將Lzd由1200 mg/d減少至600 mg/d能降低嚴(yán)重不良事件發(fā)生率[15,38]。韓國Lee等[39]2019年報道一項(xiàng)Ⅱ/Ⅲ期、多中心、開放標(biāo)簽、非劣效性RCT研究,采用包括德拉馬尼(delamanid,Dlm)、Lzd、Lfx和Z的9個月或12個月的新短程方案治療FQs敏感的MDR-TB,對照組為包括注射劑的二線藥物組成的20~24個月方案,結(jié)果待公布。

        印度Padmapriyadarsini等[36]前瞻性研究了Bdq、Dlm、Lzd聯(lián)合Cfz全程(24~36周)口服治療成人準(zhǔn)廣泛耐藥肺結(jié)核(pre-extensively drug-resistant pulmonary tuberculosis,pre-XDR-PTB)患者,獲得了91%(139/153)良好結(jié)局,14例(9%)出現(xiàn)不良結(jié)局(包括4例死亡,7例治療改變,2例治療發(fā)生細(xì)菌失敗,1例撤藥),85例患者(52%)出現(xiàn)骨髓抑制,69例(42%)出現(xiàn)周圍神經(jīng)炎,QTc間期沒有1例超過500 ms。經(jīng)半年隨訪,131例(86%)治療成功,絕大多數(shù)患者不良反應(yīng)消失。雖然2019年末WHO不再推薦首選含注射劑方案治療RR-TB[40-42],但二線注射劑治療RR-TB的價值尚不能完全被否定。2012年薈萃分析顯示,上述注射劑在長程方案中的前8個月使用后治療成功可能性很大[43]。2014年薈萃分析也顯示,初始對FQs敏感的患者使用注射劑是治療成功的最強(qiáng)預(yù)測因子[44]。由于注射藥物使用麻煩、疼痛、依從性不好,引起的聽力障礙不可逆,WHO已不推薦使用Km注射藥物。含Bdq全口服短程方案治療失敗的患者也可選擇二線注射劑[45]。

        2022年WHO推薦MDR/RR-TB患者使用9個月含Bdq全程口服方案,包括兩個方案,方案一:4~6Bdq(6)-Lfx(Mfx)-Pto-Cfz-Z-Hh-E/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E;方案二:4~6Bdq(6)-Lfx(Mfx)-Lzd-Cfz-Z-Hh-E/5Lfx(Mfx)-Cfz-Z-E[46]。在南非開展一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究顯示:RR-TB患者使用含Bdq短期口服方案與含注射劑短期方案,24個月療效評估發(fā)現(xiàn),前者治療24個月后受試者治療成功率更高(69%),失訪風(fēng)險更低,以及治療期間的死亡率風(fēng)險更低[47]。2022年12月WHO發(fā)布了最新DR-TB 整合治療指南,該指南包括了一項(xiàng)新的建議,即對FQs耐藥的RR/MDR-TB患者使用Bdq-Pa-Lzd-Mfx組成的新型全口服6個月方案。

        2.6個月短程方案:2020年Conradie等[48]發(fā)表了在南非開展的Bdq-Pa-Lzd三藥口服治療高度耐藥結(jié)核病的RCT研究(Nix-TB)結(jié)果。該研究評價治療XDR-TB和對治療無反應(yīng)或因藥物不良反應(yīng)的二線方案中斷治療的MDR-TB患者的26周的安全性和有效性。藥物用法如下:Bdq:400 mg,每日1次連續(xù)2周,然后200 mg,3次/周,連續(xù)24周;Pa:200 mg,每日1次,連續(xù)26周;Lzd連續(xù)使用26周,具體用法為入組前44例Lzd用法為600 mg,每日2次;后65例Lzd用法為1200 mg,每日1次。結(jié)果發(fā)現(xiàn),109例患者(17~60歲)納入,良好結(jié)局發(fā)生率為90%(98/109,95%CI:83%~95%),不良結(jié)局發(fā)生率為10%(11/108),其中,死亡7例,治療中自愿退組1例,隨訪中復(fù)發(fā)2例,失訪1例。引起的外周神經(jīng)病變發(fā)生率為81%,骨髓抑制發(fā)生率為48%。作者認(rèn)為Bdq-Pa-Lzd 3藥口服的6個月方案治療高度耐藥結(jié)核病可引起較好結(jié)局,但也出現(xiàn)部分不良反應(yīng)。

        2022年WHO推薦MDR/RR-TB患者使用6個月新全程口服方案,方案一:6Bdq-Pa-Lzd方案(ZeNix研究);方案二:6Bdq-Pa-Lzd-Mfx方案(TB-PRACTECAL)[46]。南非Esmail等[49]的研究發(fā)現(xiàn),含Bdq、Lzd和FQs為主的的全程口服短程方案(6個月)治療MDR/RR-TB患者的療效優(yōu)于含注射劑的長程方案(≥9個月),而總不良反應(yīng)兩個方案基本相仿。含Bdq和(或)Dlm全口服短程組和含注射劑組治療6個月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率分別為83.8%(526/628)和85.5%(425/497),含注射劑方案治療HIV陽性者6個月痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率(79.4%)高于全程口服短程組(66.6%),但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[50]。

        雖然Bdq-Pa-Lzd方案治療高度耐藥結(jié)核病的療效高達(dá)90%,但1200 mg每日一次的Lzd的不良反應(yīng)發(fā)生率較高,為探索Lzd最佳劑量和療程,Conradie等[51]采用部分盲法的RCT(即ZeNix研究)。Bdq使用26周(200 mg,每日1次,連續(xù)8周;然后100 mg,每日1次,連續(xù)18周),Pa 200 mg,每日1次,連續(xù)26周;Lzd 1200 mg,每日1次,連續(xù)26周(A組),Lzd 1200 mg,每日1次,連續(xù)9周(B組),Lzd 600 mg,每日1次,連續(xù)26周(C組),或Lzd 600 mg,每日1次,連續(xù)9周(D組)。結(jié)果發(fā)現(xiàn),納入181例,88%為XDR-TB或pre-XDR-TB,A、B、C或D組的良好結(jié)局率分別為93%、89%、91%和84%,外周神經(jīng)病變發(fā)生率分別為38%、24%、24%和13%,骨髓抑制發(fā)生率分別為22%、15%、2%和7%,Lzd調(diào)整(指中斷、減少劑量或停用)率分別為51%、30%、13%和13%。接受1200 mg,每日1次,連續(xù)26周的患者發(fā)生視神經(jīng)病變者4例(9%),所有患者均恢復(fù)。D組研究結(jié)束時7例出現(xiàn)不良細(xì)菌學(xué)結(jié)局,續(xù)隨訪78周,仍有6例為不良細(xì)菌學(xué)結(jié)局。結(jié)論為接受Bdq-Pa-Lzd方案良好結(jié)局發(fā)生率為84%~93%,風(fēng)險-獲益比較好的為接受Lzd 600 mg,每日1次,連續(xù)26周組(C組),其不良事件發(fā)生率較低,較少進(jìn)行劑量調(diào)整??傊?,全口服6或9個月的MDR/RR-TB、pre-XDR-TB或XDR-TB 的短程方案已得到成功驗(yàn)證,療效好,安全性好??梢?,含Lzd 600 mg(每日1次)的6Bdq-Pa-Lzd方案的推廣為治療高度耐藥結(jié)核病患者帶來了新希望。

        總之,目前藥物敏感肺結(jié)核療程可縮短至4個月,MDR/RR-TB、pre-XDR-TB或XDR-TB療程可縮短至6個月,主要采用了將新一代FQs加入標(biāo)準(zhǔn)方案中、新型抗結(jié)核藥物如Bdq、Dlm或Pa等新藥組成的新方案、高劑量老藥新用、全口服替代注射劑等方法,大大縮短了療程,療效和安全性均較好。無論藥物敏感肺結(jié)核還是MDR/RR-TB患者,有效而安全的結(jié)核病短程治療方案能提高治療依從性、降低不良反應(yīng)發(fā)生率,改善治療成功率,降低成本,醫(yī)患雙方均可獲益??s短療程固然有諸多優(yōu)點(diǎn),但也不能不根據(jù)病情對藥物敏感肺結(jié)核患者采用超短程方案,對MDR/RR-PTB患者采用短程方案,需結(jié)合患者病情、藥物可及性、患者可接受度等分層因素,制定最適合于個體患者不同療程的藥物治療方案,同時需加強(qiáng)縮短療程可能增加復(fù)發(fā)風(fēng)險的監(jiān)測研究。

        利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

        作者貢獻(xiàn)周奉:文章撰寫;李同心:文獻(xiàn)檢索和文章修改;楊松:專業(yè)指導(dǎo)和文章校審;唐神結(jié):專業(yè)指導(dǎo),支持性貢獻(xiàn)

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