摘 要：一位中年女性，診斷為異位嗜鉻細胞瘤引起的繼發(fā)性高血壓，因為該患者的嗜鉻細胞瘤瘤體生長位置不在腎上腺，而在主動脈與左腎之間，位置特殊，靠近重要臟器，給外科手術造成一定難度與風險。為了不損傷鄰近臟器，最終使用了射波刀放射治療，射波刀是采用對體內動態(tài)病灶在實時追蹤中做靜態(tài)照射的立體定向放射治療系統(tǒng)，治療精度達到亞毫米級，其放射治療的核心在于精準定位。在治療之前，未發(fā)現(xiàn)國內外使用射波刀治療嗜鉻細胞瘤的文獻報道。治療之后患者一年內兒茶酚胺水平下降明顯，血壓控制正常。

關鍵詞：射波刀；異位嗜鉻細胞瘤；高血壓；兒茶酚胺；基因檢測

中圖分類號：R736.6

1 病史及治療經(jīng)過

患者女性，56歲，矮胖體型（身高152 cm，體重68 kg，身體質量指數(shù)29.4 kg/m2）?；颊哂?年前起，無明顯誘因出現(xiàn)間斷頭痛，呈陣發(fā)性，發(fā)作時為全頭部脹痛，伴有搏動感，持續(xù)時間數(shù)小時不等，每次發(fā)作后自服藥物（尼莫地平、腦心通等）并休息后癥狀緩解。曾查頭顱CT未見明顯異常。門診就診時測血壓升高，最高血壓180/100 mmHg，診斷為：高血壓病 3級極高危組。自服降壓藥（馬來酸氨氯地平5 mg，每日1次，酒石酸美托洛爾25 mg，每日2次）血壓控制良好?；颊呒韧窡o特殊，年輕時血壓偏低。26歲行節(jié)育手術。其母親患有高血壓病25年。患者于6年前因出現(xiàn)疲乏無力、腰痛、陰道不規(guī)則流血就診。查甲狀腺功能正常，行婦科彩超檢查發(fā)現(xiàn)子宮肌瘤。彩超檢查中意外發(fā)現(xiàn)左腎與腹主動脈間占位病變。進一步查上腹部MR提示：腹主動脈左側類圓形腫塊影，直徑約4 cm，T2WI呈高信號，T1WI呈中低信號，考慮為畸胎瘤可能，不排除異位嗜鉻細胞瘤。查腹部增強CT，增強掃描環(huán)形明顯強化，邊緣光整，與腹主動脈緊鄰，多考慮良性腫瘤。

由于腫塊位于腹膜后，增強掃描環(huán)形明顯強化，邊緣光整多考慮良性腫瘤，患者既往有高血壓病史，所以考慮該腫塊為異位嗜鉻細胞瘤可能性大。由于腫瘤位置特殊，位于主動脈與左腎之間，腫瘤上方與腎血管比鄰，術中可能損傷主動脈和腎血管，所以，泌尿外科建議腹膜后腫物及左腎切除術。但患者及家屬考慮手術風險后拒絕手術，要求繼續(xù)觀察，保守治療。之后患者繼續(xù)口服降壓藥，血壓控制良好，并且定期復查MR、彩超，定期隨訪，瘤體大小未見明顯變化。

2018年某日，患者突然出現(xiàn)頭痛、頭暈、胸悶、胸痛，伴隨瀕死感，被120急送至甘肅省武威腫瘤醫(yī)院心血管內科重癥監(jiān)護室，測血壓最高220/140" mmHg， 治療給予酚妥拉明持續(xù)靜脈泵入，10 min后血壓降至150/100 mmHg 左右，患者頭痛、頭暈、胸悶、胸痛癥狀消失。應用酚妥拉明降血壓，也是由于之前考慮診斷為異位嗜鉻細胞瘤，所以給予a-受體阻滯劑治療。應用酚妥拉明治療后降血壓效果明顯，提示酚妥拉明實驗陽性，進一步支持異位嗜鉻細胞瘤診斷。同時，也進行血兒茶酚胺檢測，游離甲氧基去甲腎上腺素+游離甲氧基腎上腺素（Normetanephrine+ Metanephrine，NMN+MN）：6 993.9 pg/mL（參考范圍：lt;207 pg/mL），游離甲氧基去甲腎上腺素（Normetanephrine，NMN）6 960.0 pg/mL（參考范圍：lt;145 pg/mL），如果檢測結果大于參考值范圍4倍，則高度提示嗜鉻細胞瘤或副神經(jīng)節(jié)瘤。趙乃蕊等[1]在488例腎上腺意外瘤住院患者臨床研究中發(fā)現(xiàn)，病理診斷為嗜鉻細胞瘤，甲氧基去甲腎上腺素診斷效力曲線下面積為0.906，靈敏度為92.9%，特異度為81.6%，約登指數(shù)為0.745。所以，兒茶酚胺在嗜鉻細胞瘤診斷中有著非常重要的診斷價值。

對于嗜鉻細胞瘤的治療，首選泌尿外科手術切除，為了預防術中切除瘤體時的血壓劇烈波動，所以在術前需要進行擴容、降壓治療，一般給予口服酚芐明或者特拉唑嗪治療。王鵬等[2]對嗜鉻組織腫瘤術前準備中口服特拉唑嗪和酚芐明在的作用進行了比較，研究顯示酚芐明組術前降壓有效率88.24%，特拉唑嗪組84.62%，2種藥物差異無統(tǒng)計學意義。袁令興等[3]對93例功能性嗜鉻細胞瘤患者，根據(jù)術前口服a阻滯劑藥物準備情況，分為甲磺酸多沙唑嗪控釋片組（26例）和酚芐明組（67例）進行研究觀察，比較2組患者在圍手術期對循環(huán)的影響。研究結果顯示：術前降壓有效率在甲磺酸多沙唑嗪控釋片組為73.1%，在酚芐明組為86.6%，差異無統(tǒng)計學意義。雖然甲磺酸多沙唑嗪控釋片和酚芐明相當?shù)氖中g前擴容能力，但是其降壓效果略遜于酚芐明，另外甲磺酸多沙唑嗪控釋片組患者術中血壓波動更小、更穩(wěn)定，且術前準備時間明顯短于酚芐明組[4]。

有報道顯示，異位嗜鉻細胞瘤多來源于腎上腺外的嗜鉻組織或者副神經(jīng)節(jié)系統(tǒng)，和來源于腎上腺的嗜鉻細胞瘤相比，其傾向于惡性程度更高，且由于腎上腺外嗜鉻細胞瘤生長的位置多變，其診斷與手術治療難于腎上腺嗜鉻細胞瘤[5]。然而該患者腫瘤生長位置特殊，位于主動脈與左腎之間，緊貼主動脈生長，腫瘤上方與腎血管比鄰，外科術中可能損傷主動脈、腎血管，以及切除左腎的風險，患者對外科手術仍然拒絕治療。然而繼續(xù)口服降壓藥物保守治療，再次出現(xiàn)高血壓急癥、高血壓危象的幾率非常大，那么，高血壓導致嚴重并發(fā)癥，如腦出血、主動脈夾層、急性心肌梗塞風險極高。除此之外，需向患者介紹放射治療。通過查閱了大量文獻，對于嗜鉻細胞瘤的放射治療，李迎春等[6]用伽瑪?shù)吨委熌I上腺嗜鉻細胞瘤18例，其中16例血壓明顯控制，認為伽瑪?shù)读Ⅲw定向放射治療腎上腺嗜鉻細胞瘤有顯著的近期療效。李效忠[7]曾在1964年報道了1例惡性嗜鉻細胞瘤因無法根治，采用姑息性放射治療，隨訪二年余尚生存的病例。對于嗜鉻細胞瘤NCCN的指南中提到，如果可以行外科手術切除，首選手術治療。但是對于不能切除或者無法外科手術切除的病灶， 需要在藥物治療基礎上，進行放射治療。普通放療（X刀、直線加速器）的放射治療對于靜態(tài)的瘤體效果更好，但是該患者腫塊位于腹膜后，位置深，鄰近臟器多，射線需要穿過腸道，普通放射治療，可能損傷鄰近臟器、大血管，對腸道的損傷不可避免，造成放射治療后腸道粘連、狹窄的風險較高。

經(jīng)過?？朴懻撆c分析，最終計劃使用射波刀放射治療。射波刀，是采用對體內動態(tài)病灶在實時追蹤中做靜態(tài)照射的立體定向放射治療系統(tǒng)。其治療精度達到亞毫米級。射波刀可以像外科手術切除腫瘤病灶一樣治療腫瘤，其放射治療的核心在于精準定位。射波刀在治療原發(fā)性肝癌、膽道腫瘤、胰腺癌、肺癌、頭頸部腫瘤等有自己的獨道之處，對嗜鉻細胞瘤治療，文獻、經(jīng)驗有限。NCCN指南上，對于嗜鉻細胞瘤的治療里明確提到關于放射治療的內容，但國內尚無射波刀治療嗜鉻細胞瘤的文獻報道；其次，在PUBMED等英文網(wǎng)站上是找不到嗜鉻細胞瘤用射波刀放射治療的病例文章。

經(jīng)家屬同意，做好詳細的治療方案，以及預防并發(fā)癥的方案后，決定使用射波刀治療。首先，繼續(xù)口服降壓藥物：絡活喜 5 mg 每日1次；琥珀酸美托洛爾 47.5 mg，每日1次；酚芐明 10 mg，每日1次。其次，制定詳細的放射治療方案，放射治療劑量：總劑量35 Gy，分5次、每次7 Gy，每周5次。整個放射治療過程中，患者未見血壓劇烈波動，僅感乏力、嗜睡，無其他特殊不適。放射治療后，患者自感乏力，白細胞輕度降低，口服升白胺一周后白細胞恢復正常。隨訪至今，患者血壓控制平穩(wěn)，無其他特殊不適。

2 討論

嗜鉻細胞瘤的起源位于腎上腺髓質、交感神經(jīng)節(jié)、旁交感神經(jīng)節(jié)和其他臟器、部位嗜鉻組織的腫瘤。由于瘤組織可能會陣發(fā)或持續(xù)性分泌去兒茶酚胺（去甲腎上腺素、腎上腺素及微量的多巴胺），臨床上常表現(xiàn)為陣發(fā)性或持續(xù)性高血壓、頭痛、多汗、心慌、失眠以及代謝紊亂癥候群表現(xiàn)。兒茶酚胺升高，急性期會出現(xiàn)血壓驟升，導致高血壓危象、高血壓急癥，甚至高血壓病嚴重并發(fā)癥，如：腦出血、主動脈夾層、急性心肌梗死、急性心力衰竭等。如果瘤體持續(xù)分泌兒茶酚胺，長期的兒茶酚胺水平升高，首先會導致患者長期身體不適，也會出現(xiàn)兒茶酚胺心肌病。兒茶酚胺心肌病是由于分泌兒茶酚胺的病灶向血液中持續(xù)或間斷釋放大量兒茶酚胺造成的心肌損害。兒茶酚胺對心臟的損害病理表現(xiàn)為心肌細胞間質出血，多核細胞、淋巴細胞和組織細胞滲出，隨著病情發(fā)展可以出現(xiàn)心肌細胞變性、壞死、纖維化[8]，最終導致心力衰竭。

在近幾十年，嗜鉻細胞瘤在其診斷和治療方面，大致經(jīng)歷了4個時期，第一時期（20世紀50至70年代），當時的診斷依靠尿香草基扁桃酸（VMA）測定和腹膜后注氣造影的方法。術前僅應用鎮(zhèn)靜劑，硬膜外麻醉下經(jīng)開放手術切除腫瘤，圍手術期死亡率為8.3%。當時的嗜鉻細胞瘤的診斷及手術治療，僅能在國內少數(shù)或頂級醫(yī)院進行；第二時期（20世紀70年代末至90年代），當時的診斷手段以尿兒茶酚胺和超聲、CT為主，CT的臨床應用，在嗜鉻細胞瘤的診斷、瘤體定位、大小判斷、鑒別診斷上是一個質的飛躍。術前準備、麻醉方式均有了進步和發(fā)展，術前開始應用口服酚芐明常規(guī)擴容準備，采用全身麻醉，手術成功率提高，死亡率顯著下降，當時的開放手術死亡率降至1.0%；第三時期（20世紀90年代末至21世紀初），診斷、檢查手段進一步完善，尿兒茶酚胺、超聲和CT仍然為首選初篩檢查手段，131I間位碘代芐胍（131IMIBG）核素掃描作為診斷該病的特異性手段應用于臨床。術前準備方面，使用酚芐明和烏拉地爾降壓、擴容，采用指端微循環(huán)圖像判斷術前擴容準備情況。隨著腹腔鏡技術、設備的飛速發(fā)展，常規(guī)術式為全麻下腹腔鏡腫瘤切除術，創(chuàng)傷小、安全性高、恢復快、手術時間短的優(yōu)勢充分體現(xiàn)。此時的圍手術期死亡率進一步降低，為0.5%[9]；第四時期為近二十年，除了血、尿兒茶酚胺監(jiān)測、超聲、CT和MR應用，精準醫(yī)學概念的提出，基因檢測技術的發(fā)展不僅在遺傳性疾病中大顯身手，在嗜鉻細胞瘤的診斷方面也影響較大[11]，基因檢測技術做到了對嗜鉻細胞瘤基因診斷、基因分型、預后的精準判斷。外科手術仍然以全身麻醉下腹腔鏡技術為主導，發(fā)達地區(qū)也有醫(yī)院應用機器人進行手術。除此之外，放射治療在不愿接受外科手術患者，以及部位特殊的嗜鉻細胞瘤患者中也有不斷地應用。值得借鑒的是，普通光子治療可能造成放射線對鄰近臟器的二次損傷，射波刀對此有其優(yōu)勢。另外，甘肅省武威腫瘤醫(yī)院重離子中心，擁有我國第一臺自主知識產權的重離子加速器，也有治療嗜鉻細胞瘤的病例。

隨著基因檢測技術的飛速發(fā)展，基因檢測技術在嗜鉻細胞瘤的診斷、基因分型上的指導作用上顯示出了它的精準性，馬曉森等曾對RET突變的嗜鉻細胞瘤的患者，進行了臨床及基因特征的分析發(fā)現(xiàn)，突變集中RET外顯子16，以密碼子634最常見，其次為外顯子10、14突變，其中一例內分泌腺瘤病患者為RET外顯子16的M918T突變。得出結論：RET突變的嗜鉻細胞瘤患者臨床上多表現(xiàn)為陣發(fā)性高血壓，部分患者的尿兒茶酚胺測定正常[10]。嗜鉻細胞瘤（副神經(jīng)節(jié)瘤）的致病基因主要有包括與多發(fā)性內分泌腺瘤綜合征（2型）相關的RET基因，與副神經(jīng)節(jié)瘤（嗜鉻細胞瘤綜合征）相關的SDHx基因、與von Hippel-Lindau病相關的VHL基因、與纖維神經(jīng)瘤?。?型）相關的NF1基因。在嗜鉻細胞瘤（副神經(jīng)節(jié)瘤）中，約有27.4%屬于遺傳性腫瘤；在無家族嗜鉻細胞瘤病史的，散發(fā)的嗜鉻細胞瘤患者中，上述基因出現(xiàn)突變的攜帶者占到7.5%～27%[11]。因此，在精準醫(yī)學新概念的認可和基因檢測技術的不斷發(fā)展、成熟的今天，基因篩查已經(jīng)成為嗜鉻細胞瘤（副神經(jīng)節(jié)瘤）診斷的一個重要部分[12]。

這位患者的診斷治療過程中，和一般嗜鉻細胞瘤患者存在一些不同，具體特點：第一，該患者的瘤體不在腎上腺，而在主動脈與左腎之間，位置特殊，給外科手造成一定難度與風險；第二，嗜鉻細胞瘤在外科手術時麻醉風險較高，具體表現(xiàn)為血壓的劇烈波動，嚴重高血壓會導致腦出血等嚴重并發(fā)癥。瘤體切除后可能出現(xiàn)持續(xù)低血壓，甚至休克。因為沒有射波刀放射治療的經(jīng)驗和案例提供參考，所以放射治療當中可能會出現(xiàn)劇烈的血壓波動，為此醫(yī)院也做好了相關搶救工作。但是事實證明，放射治療的實質是射線照射完畢的后效應，使瘤體縮小或者滅活，整個放射治療過程中，患者未出現(xiàn)劇烈的血壓波動，監(jiān)測血壓未見血壓升高，后期也未出現(xiàn)低血壓現(xiàn)象。

為了判斷治療效果，在治療前、治療后1月、治療后3月、治療后11月，分別進行了血兒茶酚胺的測定，總體呈下降趨勢，治療后11月的血兒茶酚胺的測定將至正常高限4倍以下，放射治療后，瘤組織分泌去兒茶酚胺（甲腎上腺素、腎上腺素及微量的多巴胺）的量顯著下降（如圖1所示）。

所以，就該病例而言，射波刀放射治療異位嗜鉻細胞瘤是安全的，特別是對解剖位置特殊，外科手術有難度的異位嗜鉻細胞瘤更加適合。治療后兒茶酚胺的下降更加能說明治療的有效性，但遠期療效還需長期觀察隨訪。

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