屠霖 趙恩昊

食管癌和食管胃結合部(esophagogastric junction，EGJ)癌是常見的上消化道惡性腫瘤，在歐美國家發(fā)病率呈逐年緩慢上升趨勢[1]，盡管食管癌和EGJ癌的發(fā)病原因、流行病學特點、病理類型仍有差異，但基于WHO對于EGJ癌的定義以及AJCC對于EGJ癌的分期原則，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)將兩者共同發(fā)布臨床實踐指南，意味著兩者享有較為一致的診療策略。2022年9月7日NCCN發(fā)布了《NCCN臨床實踐指南：食管和食管胃結合部癌》2022年第4版(下簡稱指南)。本文將2022年第1～4版指南中對于分子標志物檢測和基因風險評估、內(nèi)鏡和外科治療、圍術期治療、系統(tǒng)治療方案等方面的更新內(nèi)容進行匯總并予以解讀。

一、食管與EGJ部癌的診斷與檢測

病理檢查與生物標志物檢測對食管與EGJ癌的診斷與分型有著重要意義，隨著越來越多的新藥獲批上市，相應分子標志物檢測的重要性進一步凸顯，如曲妥珠單抗的使用基于HER2過表達的檢測，帕博利珠單抗和納武利尤單抗則基于微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability，MSI)和錯配修復(mis-match repair，MMR)的檢測，細胞程序性死亡配體-1(programmed death-ligand 1，PD-L1)的聯(lián)合陽性評分(combined positive score，CPS)和高腫瘤突變負荷(tumor mutational burden，TMB)[2]。同時，隨著二代測序(next generation sequencing，NGS)技術日趨成熟和規(guī)范，指南的推薦度進一步提高，并放寬了NGS的指征。包括MSI檢測從舊版采用聚合酶鏈反應(polymerase chain reaction，PCR)改為PCR或NGS；刪去舊版中提到的“應該注意到NGS固有的局限性，因此只要可能，應該首先使用免疫組化(immunohistochemistry，IHC)或原位雜交(in situ hybridization，ISH)的金標準檢測手段，在有足夠組織的情況下，才考慮額外的NGS檢測”，改為“首選IHC/ISH檢測，然后進行NGS最為恰當”，將三種檢測手段基本保持了同一級別的推薦。對于HER2過表達或擴增的評估中，刪去了對于晚期或轉(zhuǎn)移性食管及EGJ癌病人，在臨床或影像學進展時可以考慮重復進行生物標志物檢測的建議。在新版指南中，相關術語的應用也進一步規(guī)范，如HER2陽性改為HER2過表達，MMR突變改為MMR失活，PD-L1表達改為PD-L1 IHC表達。NGS一方面在腫瘤的個體化治療方面擁有重要作用和廣闊前景，另一方面也存在結果準確性不足，指控標準不齊等問題，如何規(guī)范化應用成為近年來國內(nèi)外學者的努力方向，如NCCN指南就規(guī)定NGS檢測必須在臨床檢驗改進修正計劃(Clinical Laboratory Improvement Amendments，CLIA)認證的實驗室完成。由中國臨床腫瘤學會腫瘤標志物專家委員會牽頭編寫的《二代測序技術在腫瘤精準醫(yī)學診斷中的應用專家共識》于2018年發(fā)布[3]，對NGS技術質(zhì)量需求、臨床腫瘤相關NGS檢測內(nèi)容、樣本處理、測序流程、數(shù)據(jù)管理、信息學分析、結果報告解釋和咨詢等多方面內(nèi)容提出了一系列聲明，進一步提高了我國NGS使用的規(guī)范性。

新版指南中對液體活檢適應證的規(guī)定也更趨精準，液體活檢是指利用人體體液作為標本來源檢測獲取腫瘤相關信息的技術，主要包括循環(huán)腫瘤DNA和循環(huán)腫瘤細胞和外泌體等檢測[4]。指南建議主要用于晚期病人，尤其是無法接受臨床活檢病人的疾病檢測和管理，對于無法接受傳統(tǒng)活檢病人或用于疾病進展的監(jiān)控，則可使用NGS檢測[5-6]。

此外，新版指南還新增了需在治療前對病人是否存在貧血進行評估的要求，并建議“如果懷疑存在貧血，可參考《NCCN指南：造血生長因子》”，后者對于腫瘤及化療所致貧血的管理做出了極為詳細的規(guī)定，充分體現(xiàn)了對于腫瘤病人整體狀態(tài)和化療血液學毒性的關注和重視。

二、基因風險評估原則

新版指南對于食管和EGJ癌高危綜合征進一步風險評估標準新增了條款：明確家族中的致病基因突變最有效的策略是檢測一位有癌癥的近親屬，但如果這位親屬不愿意或無法進行檢測，則考慮對于未患病的近親屬進行檢測。詳細的遺傳咨詢和檢測建議進一步參考《NCCN指南：結直腸癌遺傳性/家族性的高危評估》和《NCCN指南：乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌遺傳性/家族性的高危評估》。

三、早期食管與EGJ的內(nèi)鏡治療

早期食管癌和EGJ癌，尤其是重度不典型增生(high grade dysplasia，HGD)或原位癌的內(nèi)鏡治療包括內(nèi)鏡下切除(endoscopic resection，ER)、單純消融和ER后再消融3種手段，新版指南對于其治療選擇的排序做出調(diào)整，ER后再消融成為繼ER后的第二選擇，排在單純消融之前。其中完全平坦、直徑≤2 cm的鱗狀細胞HGD和巴雷特食管合并平坦HGD者屬于ER的適應證，因其能提供較為準確的病灶組織學診斷。直徑>2 cm的平坦型病灶也可行ER，但并發(fā)癥風險較高，采用單純消融治療則缺乏臨床數(shù)據(jù)的支持。對于鱗狀細胞癌實施ER后再消融也缺乏較強的循證醫(yī)學證據(jù)，但對于多病灶的食管HGD，追加消融治療有望達到更徹底的治療效果，但對于已經(jīng)完整切除者則無需追加。

四、外科手術和圍術期治療

新版指南對于外科手術適應證、手術方式等方面并無特別更新，但在圍術期治療的原則、新輔助治療方案和策略上有一定修改。

對于未接受術前放化療或化療的病人實施R0切除后增加了治療的選擇，包括針對術后病理pT3N0或pT4aN0的病人進行輔助化療；對任意T分期伴淋巴結陽性的病人可采用術后隨訪而不行輔助治療。

在圍術期化療和放化療方面，部分方案進行了修改或新的闡述，包括術前放化療中伊立替康聯(lián)合順鉑的方案明確了每35天為一個周期，分別在第1、8、22和29天用藥；針對胸段食管或EGJ腺癌的圍術期化療中奧沙利鉑聯(lián)合氟尿嘧啶的方案從原來術前術后各3周期增加至4周期[7]；針對EGJ腺癌的術后放化療方案中，可采用放療前2周期、放療后4周期的靜脈用藥(氟尿嘧啶和亞葉酸)，或者放療前1周期、放療后2周期的口服卡培他濱單藥，但均強調(diào)在放療后1月須開始化療[8]。

五、食管與EGJ癌的放療

放療是食管癌和EGJ癌的重要治療手段，在新版指南中，對于模擬和治療方案制定方面，基于新的影像學技術，強調(diào)了將三維適形和調(diào)強放療(intensity-modulated radiation therapy，IMRT)用于CT模擬和適形方案的制定。而質(zhì)子束療法適用于需要降低如心、肺等重要器官治療劑量的臨床環(huán)境下，但無法通過三維適形技術實現(xiàn)，更理想的情況下是在臨床試驗或注冊研究中開展。

同時，新版指南對于放療的安全性也更為重視，不僅對部分正常器官的最大耐受劑量進行了一定的修改，包括肝臟采用30 Gy照射時范圍不得超過總體積的33%，胃的平均劑量<45 Gy,心臟平均劑量<30 Gy(最佳劑量為接近26 Gy)，同時對于放療的劑量分割也進一步細化，如術前放療總劑量41.4～50.4 Gy，共分23～28次完成；術后放療總劑量45～50.4 Gy，共分25～28次完成；根治性放療總劑量50～50.4 Gy，共分25～28次完成，并刪除了對于頸部食管癌如不考慮手術者，可考慮更高的放療劑量的建議及其腳注。

六、不可切除局部進展或復發(fā)及轉(zhuǎn)移性食管與食管胃結合部癌的系統(tǒng)治療

在系統(tǒng)治療的用藥原則方面，將原來“三藥方案應保留用于體力狀況良好且能頻繁進行藥物毒性評估的病人”，改為“三藥方案應保留用于體力狀況極佳且能頻繁進行藥物毒性評估的病人”，雖然僅僅一字之差，但凸顯更趨嚴格的用藥前評估以及藥物不良反應檢測的要求。

新版指南對于免疫治療，尤其是免疫聯(lián)合化療在不可切除局部進展或復發(fā)及轉(zhuǎn)移性食管與EGJ癌的系統(tǒng)治療做出重大更新。CheckMate 648是一項開放標簽、全球的Ⅲ期隨機對照試驗，旨在比較免疫聯(lián)合化療或雙免與單純化療在晚期食管鱗癌一線治療中的療效。試驗按照1∶1∶1比例分為三組，分別采用納武利尤單抗聯(lián)合順鉑加5-Fu、納武利尤單抗與伊匹木單抗、單純化療，主要研究終點為總生存(overall survival，OS)和無進展生存(progression-free survival，PFS)。結果顯示，在至少13個月的隨訪中，納武利尤單抗聯(lián)合化療在總人群的中位OS(13.2個月vs.10.7個月，風險比hazard ratio，HR=0.74，P=0.002)和腫瘤細胞PD-L1表達≥1%人群的中位OS(15.4個月vs.9.1個月，HR=0.54，P<0.001)中，均顯示優(yōu)于單純化療的生存獲益。雙免組合在總人群中的中位OS為12.7個月(HR=0.78，P=0.01)，腫瘤細胞PD-L1表達≥1%的病人則為13.7個月(HR=0.64，P=0.001)，與單純化療相比也有顯著差異。同時，納武利尤單抗聯(lián)合化療在腫瘤細胞PD-L1表達≥1%人群的中位PFS也顯著優(yōu)于單純化療(HR=0.65，P=0.002)，但雙免組合與單純化療相比則無差異?；贑heckMate 648試驗結果，新版指南中在HER2過表達陰性的晚期食管與EGJ部鱗癌的一線治療方案中，加入了納武利尤單抗聯(lián)合鉑類(奧沙利鉑或順鉑)和氟嘧啶類(氟尿嘧啶或卡培他濱)的方案，并在2022年第4版中將其推薦程度從2B升至2A，同時，納武利尤單抗與伊匹木單抗的雙免治療也被列為一線治療方案。

新版指南對既往一線方案中的免疫治療適應人群也有明顯擴大，尤其對于低CPS的人群。如對于HER2過表達陰性晚期食管與EGJ部腺癌，納武利尤單抗聯(lián)合奧沙利鉑和氟嘧啶類作為PD-L1 CPS 1-4的2B類推薦修訂為PD-L1 CPS<5，帕博利珠單抗聯(lián)合鉑類(奧沙利鉑或順鉑)和氟嘧啶類(氟尿嘧啶或卡培他濱)作為PD-L1 CPS 1-9的2B類推薦修訂為PD-L1 CPS<10，凸顯了免疫治療在CPS<1人群中的獲益，也更有利于拓展免疫標志物的探索。對于傳統(tǒng)的一線化療，新版指南并無較大幅度的改動，僅對于部分化療方案的用法進行了修改，主要體現(xiàn)在晚期一線其他推薦方案中的紫杉醇聯(lián)合或不聯(lián)合鉑類(順鉑或卡鉑)方案，將三周方案中順鉑第2天靜脈注射改為第1天，并去除四周方案中紫杉醇80 mg/m2靜脈注射周療中必須在第1天用藥的規(guī)定。

指南在針對MSI-H或dMMR的晚期食管與EGJ癌的二線及后線治療中納入了新的抗PD-1的單克隆抗體，即多塔利單抗。2021年8月17日，基于一項非隨機、開放標簽、多隊列、多中心臨床試驗GARNET試驗(NCT02715284)結果，美國FDA批準了該藥的用于治療二線及二線后dMMR的復發(fā)或晚期實體瘤的成人病人。該研究納入209例經(jīng)過系統(tǒng)治療后進展且沒有令人滿意的替代治療方案的復發(fā)或晚期實體瘤病人，入組的隊列F為經(jīng)過二線或二線后的系統(tǒng)治療的非子宮內(nèi)膜癌的實體瘤病人(包含結直腸癌、小腸癌、胃和EGJ癌)共106例，其中胃和食管胃結合部癌8例，方案為每3周接受一次多塔利單抗500 mg靜脈輸注，共4周期，隨后每6周接受1次1 000 mg的靜脈輸注，直至疾病進展或出現(xiàn)不可接受的毒性。其主要研究終點顯示ORR達到41.6%，包括9.1%的完全緩解和32.5%的部分緩解，DOR達到34.7個月，其中95.4%的病人可以持續(xù)6個月或更長時間。最常見的不良反應(≥20%)包括疲勞/虛弱、貧血、腹瀉和惡心，其中3～4級的不良反應包括貧血、疲勞/虛弱、轉(zhuǎn)氨酶升高、膿毒癥和急性腎損傷。免疫相關的不良反應則包括肺炎、結腸炎、肝炎、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、腎炎和皮膚毒性。但目前該藥在EGJ癌中的應用仍然處于探索階段，因此，指南中的用法和劑量完全參考了GARNET試驗中的方案。

七、結論

在日新月異的時代，伴隨著不斷新出現(xiàn)的循證醫(yī)學證據(jù)，NCCN指南也不斷地做出更新和挑戰(zhàn)，僅2022年間就發(fā)布了4版食管和EGJ癌指南的更新。從中不難發(fā)現(xiàn)，新的檢測手段在精準治療時代越來越占據(jù)重要的地位，在食管和EGJ癌的診斷、療效評估、預后和遺傳風險評估中發(fā)揮著重要的作用。免疫和靶向治療在晚期食管和EGJ癌系統(tǒng)治療中的地位日益上升，在風險評估上也顯得更加謹慎，而新藥的臨床研究也為后線治療提供了更多的選擇，充分體現(xiàn)了對于病人長期生存和生命質(zhì)量的無限追求。