蔡秀軍 陳鳴宇 曹佳勝 張斌

肝膽癌為高致死性癌癥，包括肝惡性腫瘤(如肝細胞癌)和膽管惡性腫瘤(膽囊癌、肝內(nèi)膽管癌、肝外膽管癌)。美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)每年都會根據(jù)國際肝膽癌研究最新進展制訂并完善相應(yīng)臨床診療規(guī)范。2022年7月，2022.V2版《NCCN肝膽癌臨床實踐指南》(以下簡稱為指南)更新，相較于2021年肝膽癌NCCN指南，新版指南在肝膽癌外科臨床進展方面有不少更新，主要在肝膽癌早期篩查與診斷、術(shù)前評估與手術(shù)策略選擇、系統(tǒng)治療及隨訪監(jiān)測等方面進行補充和完善。本文分別介紹新版指南中肝細胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)與膽管惡性腫瘤(biliary tract cancers,BTCs)更新的要點。

一、肝細胞肝癌NCCN指南更新要點

1、腫瘤早期篩查與診斷:HCC發(fā)病早期無特異性癥狀，僅表現(xiàn)為輕度肝功能改變，部分伴有血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein,AFP)升高及肝臟超聲檢查提示結(jié)節(jié)。因此，指南推薦AFP聯(lián)合肝臟超聲檢查為HCC常規(guī)篩查手段。對于合并HCC高危因素的病人，指南建議每6個月完善AFP聯(lián)合肝臟超聲檢查?；贏ASLD及LI-RADS指南，建議對AFP進行性升高或肝臟超聲提示直徑≥10 mm腫塊的病人進一步完善腹部增強CT或增強MRI檢查。當然，也可利用CT/MRI進行腫瘤篩查，然而由于診療成本和醫(yī)療資源限制，該篩查手段未廣泛開展。直徑<10 mm肝臟腫塊很難通過CT/MRI明確，對于這一類病人建議每3～6個月復(fù)查AFP與肝臟超聲檢查進行追蹤。值得注意的是，新版指南建議對于合并病毒性肝炎病人(乙型或丙型肝炎)，即使服用抗病毒藥后處于完全/持續(xù)病毒反應(yīng)狀態(tài)，仍需要長期進行腫瘤篩查[1]。

關(guān)于組織活檢病理學(xué)診斷，新版指南指出，粗針穿刺活檢為目前HCC最佳病理學(xué)確診手段。盡管粗針穿刺活檢較傳統(tǒng)針吸細胞學(xué)穿刺活檢更具侵入性，但其優(yōu)勢在于能提供細胞學(xué)及組織學(xué)相關(guān)病理信息，同時病理醫(yī)生能借助石蠟切片進行免疫組化染色為外科醫(yī)生提供更多信息，以指導(dǎo)后續(xù)治療[2]。對于需要行射頻消融的HCC病人來說，新版指南推薦在射頻消融前進行粗針穿刺活檢。

2、強調(diào)多學(xué)科臨床評估:新版指南推薦對于HCC病人需要進行多學(xué)科評估(multi-disciplinary treatment，MDT)以制定后續(xù)治療方案。MDT評估包括明確病因、肝炎病毒學(xué)檢測(如HBsAg、HBsAb、HBcAb、HBcAb IgM、HBcAb IgG、HCV-Ab)、是否存在合并癥、影像學(xué)檢查明確是否發(fā)生腫瘤遠處轉(zhuǎn)移及肝功能評估(包括明確是否存在門靜脈高壓)。同時，對于HBsAg(+)、HBcAb IgG(+)或HCV-Ab(+)的HCC病人，指南建議進一步明確病毒載量。若病人病毒載量高，則需進一步請肝病科醫(yī)生評估是否需要聯(lián)合抗病毒治療[3-4]。值得注意的是，剩余肝臟體積比率評估是HCC病人術(shù)前的一項重要評估項目：對于無合并肝硬化病人，該比率下限為20%；而對于合并慢性肝病且Child-Pugh A級病人，該比率需達30%～40%[5]。對于剩余肝臟體積比率低于推薦值的病人，指南推薦行術(shù)前門靜脈栓塞術(shù)(portal vein embolization,PVE)誘發(fā)剩余肝臟增生肥大以滿足將來手術(shù)要求[6]。另外，由本中心首創(chuàng)的“蔡氏ALPPS”術(shù)式同樣能為剩余肝臟體積比率不足的HCC病人爭取根治性手術(shù)機會。

對于合并Child-Pugh B/C級肝硬化的不可切除HCC病人，肝移植為其提供了治愈腫瘤的機會。由于供肝稀缺，指南推薦符合肝移植的病人行橋接治療以延緩腫瘤進展。目前多項研究已證明肝移植術(shù)前橋接治療的作用，如一項納入205例HCC病人的分析表明，橋接治療與移植后的生存率顯著相關(guān)(P=0.005)[7]。對于超出肝移植Milan標準的HCC病人，指南推薦經(jīng)MDT團隊評估后制定最佳方案進行降期治療以滿足Milan標準。值得注意的是，與肝移植相比，降期治療后肝移植能顯著改善病人總生存期[8]。

3、系統(tǒng)治療藥物更替:對于不可切除的晚期HCC病人，尤其是接受局部治療后疾病進展或腫瘤肝外轉(zhuǎn)移的病人，指南推薦系統(tǒng)治療。一線方案在原來的索拉非尼(sorafenib)、侖伐替尼(lenvatinib)、帕博利珠單抗(pembrolizumab)、阿替利珠單抗(atezolizumab)聯(lián)合貝伐珠單抗(bevacizumab)方案的基礎(chǔ)上，新版指南新增度伐利尤單抗(durvalumab)(2A級證據(jù))，度伐利尤單抗來自一項名為HIMALAYA的多中心Ⅲ期臨床試驗，該研究聯(lián)合曲美木單抗(tremelimumab)與度伐利尤單抗作為不可切除HCC病人的一線治療[9]?；冖笃谂R床試驗KEYNOTE-240結(jié)果，帕博利珠單抗未達主要終點標準(總生存期和無進展生存期)，因此新版指南將其對Child-Pugh A級HCC病人推薦證據(jù)從2A類更改為2B類[10]。針對腫瘤進展的二線治療方案，1類證據(jù)藥物包括瑞戈非尼(regorafenib)、卡博替尼(cabozantinib)、雷莫蘆單抗(ramucirumab)，其中新版指南推薦前兩者用于Child-Pugh A級HCC病人，而將雷莫蘆單抗更改為僅用于AFP基線水平≥400 ng/ml的HCC病人[11]。

4、強調(diào)持續(xù)密切隨訪:關(guān)于HCC隨訪，指南推薦持續(xù)密切復(fù)查有助于腫瘤早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，一定程度上改善病人預(yù)后。由于增強CT/MRI在評估動脈血管分布方面具有優(yōu)勢，血清AFP升高能提示預(yù)后不良。因此，復(fù)查血清AFP聯(lián)合增強CT/MRI為HCC隨訪監(jiān)測首選檢查方法。新版指南建議2年內(nèi)每3～6個月復(fù)查腹部增強CT/MRI、胸部CT、盆腔CT/MRI及血清AFP，而2年后復(fù)查隨訪較原指南更為密切，從原先的每6～12個月更改為每6個月[12]。同時，新版指南強調(diào)，對于有復(fù)發(fā)高危因素的HCC病人隨訪時間至少需要5年。

二、膽管惡性腫瘤NCCN指南更新要點

1、腫瘤早期篩查與診斷:BTCs發(fā)病隱匿，早期僅表現(xiàn)為輕度肝功能異常伴/不伴血清腫瘤標志物升高，且極少數(shù)病人出現(xiàn)膽道梗阻，指南推薦腫瘤早期篩查包括肝功能、CA19-9、CEA、腹部超聲檢查。對于提示腫塊或者懷疑惡性腫瘤病人應(yīng)進一步完善胸部、腹部、盆腔增強CT/MRI以區(qū)分腫塊性質(zhì)并評估腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移情況。為了進一步明確淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，指南推薦完善PET/CT檢查，有助于發(fā)現(xiàn)直徑<10 mm的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。對于出現(xiàn)黃疸病人，指南建議進一步完善膽道造影評估腫瘤侵襲情況，在不行治療性操作前提下，磁共振膽道造影(MRCP)優(yōu)于內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)或經(jīng)皮經(jīng)肝膽管造影(PTC)。對于不可切除BTCs，新版指南推薦行粗針穿刺活檢而非傳統(tǒng)針吸細胞學(xué)穿刺活檢，以提供細胞學(xué)及組織學(xué)相關(guān)病理信息。獲取組織活檢標本后，新版指南首先推薦完善微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(microsatellite instability,MSI)/錯配修復(fù)(mismatch repair,MMR)和腫瘤基因突變負荷(tumor mutational burden,TMB)檢測，篩選出免疫治療潛在獲益病人，因為具有MSI-H、dMMR和TMB-high的BTCs病人可能從免疫治療中獲益[13]。其他相關(guān)基因檢測在原先指南基礎(chǔ)上新增NRTK基因融合檢測。雖然NRTK基因融合的BTCs病人僅占0.75%，目前一些NRTK抑制劑如恩曲替尼(entrectinib)和拉羅替尼(larotrectinib)已被證實對NRTK基因融合陽性的實體瘤的療效[14]，因此新版指南推薦NRTK抑制劑(恩曲替尼和和拉羅替尼)為NRTK基因融合陽性BTC病人的一線治療方案或疾病進展后二線方案。

2、根治性手術(shù)時機選擇:針對術(shù)前考慮BTCs病人，若不存在可切除性問題(如局部晚期、遠處轉(zhuǎn)移等)，基于足夠臨床經(jīng)驗及臨床檢查證據(jù)，新版指南建議可直接行根治性手術(shù)。若術(shù)前考慮BTCs存在上述可切除性問題，指南建議可推遲手術(shù)以完善術(shù)前評估和分期。若病人最終臨床診斷為不可切除BTCs，則需完善組織病理活檢后考慮系統(tǒng)治療。而對于術(shù)前診斷BTCs不明確的病人，指南則推薦在根治性手術(shù)前需完善術(shù)中快速冰凍病理進行分期及術(shù)中膽道造影。在所有根治性手術(shù)病人中，均應(yīng)對懷疑轉(zhuǎn)移的腫大淋巴結(jié)進行快速冰凍病理檢查(包括腹腔淋巴結(jié)、胰后淋巴結(jié)、主動脈旁淋巴結(jié))。值得注意的是，若首次手術(shù)未行根治性切除，而術(shù)后常規(guī)病理診斷惡性病變，指南推薦行補救性根治性手術(shù)。在根治性手術(shù)中涉及的肝切除方式，選擇肝楔形切除或聯(lián)合IVb/V段肝切除，需要根據(jù)術(shù)中病人情況及醫(yī)療中心水平來決定[15]。

3、系統(tǒng)治療前需MDT評估及膽道減黃:對于不可切除BTCs，新版指南在系統(tǒng)治療前強調(diào)MDT評估及膽道減黃。由于目前關(guān)于新輔助治療的臨床數(shù)據(jù)有限，難以制定規(guī)范化治療方案，因此新版指南建議需要基于MDT評估決定個體化新輔助治療方案，同時需在新輔助治療的2～6個月期間每2～3個月重新評估方案有效性。以往NCCN指南建議，對合并黃疸的BTCs病人，僅在化療前進行膽道減黃，并利用CA19-9變化來評估減黃效果。而在強調(diào)BTCs系統(tǒng)治療的時代，新版指南建議對合并黃疸的BTCs病人系統(tǒng)治療前膽道減黃不僅局限于化療前，在放療、靶向治療、及免疫治療前均需進行膽道減黃。

4.系統(tǒng)治療中一線治療與進展后二線治療藥物調(diào)整:新版指南對BTCs系統(tǒng)治療一線治療和進展后二線治療用藥方案做了多處調(diào)整，標志著BTCs治療方案進一步豐富化。針對不可切除BTCs一線治療，新版指南在原先推薦的1類證據(jù)用藥(吉西他濱聯(lián)合順鉑，GC方案)基礎(chǔ)上，將原先2B類證據(jù)用藥(度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案)更改為1類證據(jù)用藥。一項納入685例進展期BTCs病人的全球多中心臨床試驗TOPAZ-1發(fā)現(xiàn)，與安慰劑聯(lián)合GC方案相比，度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案能顯著改善病人總生存期(HR:0.80，95%CI:0.66～0.97;P=0.021)和無進展生存期(HR:0.75，95%CI:0.63～0.89;P=0.001)[16]。該方案也適用于術(shù)后6個月或者化療完成后6個月腫瘤復(fù)發(fā)病人。在某些特定情況下，如針對RET基因融合的BTCs病人，新版指南新增RET抑制劑普拉替尼(pralsetinib)作為2B類證據(jù)用藥[17]。

針對不可切除BTCs進展后二線治療，新版指南新增脂質(zhì)體伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣(2B類證據(jù))與度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案(2B類證據(jù))。其中，脂質(zhì)體伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸鈣方案能顯著改善病人無進展生存期，目前被認為是標準二線治療[18]。由于缺乏臨床證據(jù)，度伐利尤單抗聯(lián)合GC方案僅適用于既往未接受過免疫檢查點抑制劑治療的不可切除BTCs病人[16]。對于存在某些基因突變的病人，如RET基因融合病人，新版指南推薦普拉替尼同樣也適用于腫瘤進展后二線治療[18]。對于既往接受過靶向治療的HER-2(+)病人，MyPathway研究證實病人在腫瘤復(fù)發(fā)后聯(lián)合使用帕妥珠單抗(pertuzumab)與曲妥珠單抗(trastuzumab)治療耐受性良好，因此新版指南新增帕妥珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗治療方案(2A類證據(jù))[19]。

三、總結(jié)

針對肝癌，新版指南強調(diào)腫瘤早期篩查與病理診斷方式、多學(xué)科評估制定后續(xù)治療方案、系統(tǒng)治療相關(guān)藥物調(diào)整及更加持續(xù)且密切隨訪。而針對膽管惡性腫瘤，新版指南同樣強調(diào)了早期篩查與病理診斷方式與系統(tǒng)治療藥物的調(diào)整，同時新版指南更加關(guān)注根治性手術(shù)時機選擇與系統(tǒng)治療前膽道減黃?？傮w來說，目前肝膽癌預(yù)后依然不佳，未來需要開展更多臨床與基礎(chǔ)研究以改進現(xiàn)有治療方案。值得注意的是，國內(nèi)醫(yī)生在參考NCCN指南診治肝膽癌病人時，仍需結(jié)合病人實際情況，制定出符合國內(nèi)人群的方案。