張嬙 張京順 鄭連文

(吉林大學第二醫(yī)院婦產(chǎn)科生殖中心，吉林 長春 130000)

原發(fā)性卵巢肉瘤是一種罕見的惡性腫瘤，占原發(fā)性卵巢惡性腫瘤的不到3%，其中原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤更為罕見，占比不到1%。卵巢平滑肌肉瘤常見于絕經(jīng)后婦女，多為單側(cè)，并且體積通常較大，其臨床癥狀沒有特異性，主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹、食欲不振、排尿困難等。由于疾病早期沒有明顯癥狀且無特異性，此病確診時多為晚期或已發(fā)生轉(zhuǎn)移，臨床預(yù)后差〔1，2〕。但隨著醫(yī)學水平不斷進步，對于該疾病的臨床特征及診斷也有進一步全面了解，故本文將通過分析國內(nèi)外現(xiàn)有醫(yī)學文獻，對該疾病目前研究進展進行綜述。

1 臨床特征

1.1病因 卵巢平滑肌肉瘤的病因及發(fā)病機制尚無定論，其組織來源仍不明確。卵巢肉瘤包括纖維肉瘤、軟骨肉瘤、血管肉瘤、橫紋肌肉瘤、間質(zhì)細胞肉瘤、平滑肌肉瘤〔3〕，其中平滑肌肉瘤最少，因為卵巢不含平滑肌纖維，因此腫瘤的起源是目前面臨的一個難題，并且腫瘤可從許多可能位置發(fā)展〔4〕。原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤可能起源存在于卵巢皮質(zhì)間質(zhì)、黃體、卵巢韌帶與卵巢連接點的血管壁中的平滑肌、Wolffian導管即中腎管的殘余物或卵巢間充質(zhì)的全能細胞〔5〕及卵巢基質(zhì)或膜細胞平滑肌化生或從子宮內(nèi)平滑肌瘤的遷移等也可能為該腫瘤發(fā)生的一個因素〔2〕。有研究顯示，平滑肌肉瘤也可發(fā)生于畸胎瘤、漿液性囊腺癌或漿液性囊腺瘤中〔4〕，根據(jù)其起源，這種類型的肉瘤可分為三種類型：畸胎樣肉瘤、間充質(zhì)型肉瘤和苗勒管肉瘤，其中間充質(zhì)源性病變在絕經(jīng)后女性中更常見且更易轉(zhuǎn)移〔6，7〕。此外，有學者在研究卵巢平滑肌肉瘤患者的一些病理切片時，觀察到中等大小的血管，有薄的肌肉被層，完全沒有外膜，說明卵巢平滑肌肉瘤一部分可能來源于血管壁的平滑肌纖維〔4〕。另外有研究報道稱卵巢平滑肌肉瘤是卵巢非特異性支持性間充質(zhì)組織腫瘤，發(fā)生可能與常見致癌因素有關(guān)，如Clark-Knowles等〔8〕在一項動物研究中顯示，小鼠卵巢中乳腺癌易感基因(Brca)1、p53和視網(wǎng)膜母細胞瘤易感基因(Rb)等位基因的條件性失活導致小鼠出現(xiàn)平滑肌肉瘤，其中，Brca1的失活會促進小鼠腫瘤更快的發(fā)展。有趣的是，大多數(shù)原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤患者都是絕經(jīng)后，意味著這種腫瘤與相對較低的激素水平也密切相關(guān)〔4〕，并分析生殖系統(tǒng)其他不同部位平滑肌肉瘤的病例發(fā)現(xiàn)，無論是原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤，還是生殖器官其他部位平滑肌肉瘤，發(fā)病年齡大都處于絕經(jīng)期，也證實其發(fā)病原因不排除與雌激素水平降低有關(guān)〔9～13〕。由于該病的發(fā)病率較低，相關(guān)的病因研究較少，其具體的病因機制尚需要進一步探索。

1.2臨床表現(xiàn) 原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤是一種非常罕見的惡性腫瘤，主要影響絕經(jīng)后婦女〔14〕，最初癥狀不明顯，臨床癥狀大多出現(xiàn)在晚期，無特異性，其主要表現(xiàn)為腹痛、腹脹等下腹不適和陰道出血，一些患者也表現(xiàn)為雙側(cè)腎積水和尿失禁的癥狀〔1，15〕。該疾病通常發(fā)生在單側(cè)，可觸及的卵巢腫塊可增大到10 cm以上〔9〕。腫瘤標志物糖類抗原(CA)-125通常在正常值內(nèi)或輕度增加〔16，17〕。例如在Yuksel等〔18〕提出的病例中，1例68歲的絕經(jīng)后婦女因在2個月內(nèi)出現(xiàn)下腹疼痛到醫(yī)院就診，在盆腔檢查中，右側(cè)附件區(qū)域可觸摸到7 cm長的盆腔腫塊，CA-125水平為28 U/ml(正常范圍，0～35 U/ml)。此外，同樣病例也報道1例68歲女性也因腹部不適診斷為附件腫塊來醫(yī)院就診，經(jīng)陰道超聲顯示腫塊為實性腫塊，起源于右側(cè)卵巢，直徑約12 cm，腫瘤標志物CA-125也在正常范圍內(nèi)〔19〕。上述臨床表現(xiàn)中腫塊的增大使其在臨床上常因腫塊壓迫直腸、膀胱出現(xiàn)排尿及排便困難等泌尿、消化系統(tǒng)疾病的癥狀〔15〕，并且本病沒有特異性臨床表現(xiàn)，因此，術(shù)前很容易被誤診為胃腸道腫瘤。

1.3治療 由于卵巢原發(fā)性平滑肌肉瘤是一種罕見的腫瘤，因此尚無具體的指南概述其規(guī)范的治療標準〔4，20〕。傳統(tǒng)上，在國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會 (FIGO) 中卵巢肉瘤的分期和治療與上皮性卵巢癌一致〔2〕，然而，在2014年婦科癌癥組(GCIG)共識中報道，子宮平滑肌肉瘤治療方法可能適用于卵巢平滑肌肉瘤的治療〔21〕。在一線治療中，根治性手術(shù)治療是臨床上采取的主要治療手段，手術(shù)包括全腹子宮切除術(shù)、雙側(cè)輸卵管切除術(shù)、盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)和大網(wǎng)膜切除術(shù)等，在腫瘤細胞減滅術(shù)過程中，盡量使殘余病灶<1 cm〔22〕。此外，由于疾病的罕見性，缺乏用于治療此類腫瘤特定的放化療方案，術(shù)后可選擇性行放療或化療作為輔助治療，目前的化療方案包括阿霉素、異環(huán)磷酰胺、吉西他濱、多西他賽和曲波汀，但這些在轉(zhuǎn)移性治療中反應(yīng)性較低，就目前的研究報道其放化療的有效性并未得到證實〔20，23〕。研究顯示，術(shù)后放療可能有效局部控制疾病，但不能預(yù)防遠處轉(zhuǎn)移的發(fā)生〔3，22〕，此外，在Furutake等〔24〕報道的1例原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤患者術(shù)后接受吉西他濱800 mg/m2和多西他賽60 mg/m2的化學治療方案吉西他濱+多西他賽化療方案(GD)治療，每隔3 w給藥一次。在GD治療3個周期后，患者出現(xiàn)呼吸困難，診斷為輕度間質(zhì)性肺炎，口服皮質(zhì)類固醇治療后使癥狀完全改善。此后，GD劑量減少，在GD治療23個周期后，腫瘤縮小了65.5%。在接受24個周期的GD治療后，患者仍然存活，說明GD治療可能對原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤患者是有效的。然而在Zygouris等〔5〕報道1例單側(cè)原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤的患者，其腫塊大小約25×17×14 cm，該患者只接受了根治性手術(shù)治療，沒有接受任何術(shù)后放療或化療等輔助治療，在初次手術(shù)后21個月隨訪，患者仍然存活且沒有復發(fā)的跡象。因此，對于卵巢原發(fā)性平滑肌肉瘤的患者，手術(shù)后是否進行輔助化療尚沒有統(tǒng)一的意見，有待于進一步研究。

1.4預(yù)后 由于原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤的惡性程度較高，這種腫瘤的預(yù)后都很差，報道5年生存率低于20%〔25〕。從Takin等〔19〕對61例原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤患者的研究數(shù)據(jù)來看，早期診斷可能是獲得良好預(yù)后的一個因素，然而其預(yù)后主要取決于腫瘤大小、腫瘤分期分級和核分裂象多少〔26〕，且核分裂象>10個/10高倍鏡視野(HPF)與復發(fā)密切相關(guān)〔18〕。大多數(shù)患者會在短時間內(nèi)出現(xiàn)復發(fā)及轉(zhuǎn)移，其轉(zhuǎn)移途徑以盆腹腔直接擴散為主，其次為淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，血行轉(zhuǎn)移少見；由于大多數(shù)患者容易在術(shù)后2年出現(xiàn)局部或遠處復發(fā)，故術(shù)后要對患者進行密切隨訪監(jiān)測，以延長患者的生存期〔14〕。

2 診 斷

2.1超聲 原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤沒有特異性的血清腫瘤標志物，對于此類疾病在多數(shù)情況下，超聲檢測因其方便性而成為首選的主要診斷方法。根據(jù)超聲波理論，高阻抗值〔彩色多普勒超聲檢查阻力指數(shù)(RI)>0.6〕時，通常提示良性腫物，而表現(xiàn)為低阻抗值(RI<0.4)時，提示惡性腫瘤可能性大〔7，27〕。然而，由于盆腔腫瘤通常內(nèi)部結(jié)構(gòu)復雜且實性盆腔腫瘤的回聲質(zhì)地通常是非特異性的，因此這些RI標準對于卵巢平滑肌肉瘤的診斷并不完全準確，故影像學診斷并不具備特異性〔4〕。例如國外一篇報道中，患者術(shù)前彩色多普勒超聲發(fā)現(xiàn)腫塊具有惡性特征，而RI=0.77，與上述理論不符〔4〕。此外，Kuscu等〔27〕介紹的1例62歲的原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤患者，RI為0.54，這又是一個缺乏診斷權(quán)重的中間值。因此，臨床醫(yī)生應(yīng)注意，RI值不一定能夠區(qū)分良性和惡性卵巢腫塊。此外，超聲掃描雖然能夠檢測到腫瘤并準確顯示病變的內(nèi)部結(jié)構(gòu)，但是，它未能確定起源部位。超聲的這種限制可能歸因于腸氣的存在或者穿過巨大腫瘤時超聲束出現(xiàn)了衰減，這兩個因素都阻止了對病變與鄰近器官之間解剖關(guān)系的精確觀察〔28〕。因此，超聲只能作為卵巢平滑肌肉瘤的輔助篩查方法，相比之下，病理診斷在所有報告的卵巢平滑肌肉瘤患者中發(fā)揮關(guān)鍵作用。

2.2組織病理學 原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤大體上通常具有實心和分葉狀外觀，由出血和壞死區(qū)域及偶爾的囊性變性病灶組成〔29〕，病理切片在鏡下可見嗜酸性梭形細胞存在，這些細胞的細胞質(zhì)豐富，具有細長的、多形性的細胞核，排列成交叉的束狀或片狀〔20，24〕。原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤的組織病理學診斷標準為以下中的任何兩項：細胞異型性(中度或重度細胞學異型性)、凝固性壞死和核分裂象≥10個/10 HPF〔26〕。在He等〔4〕報道的1例原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤的患者中，病理切片在顯微鏡檢查顯示有許多梗死型壞死和出血區(qū)域，見有多形性和梭形細胞存在，每10個HPF下核分裂象>15個。腫瘤細胞的核分裂象是組織病理診斷中的一個重要元素，然而，當核分裂象<10個/10 HPF時，即使沒有壞死，但存在明顯異型性的情況下，也可診斷為原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤〔19，26〕。例如在Furutake等〔24〕報道的病例中，患者的病理切片發(fā)現(xiàn)部分細胞核異型性，核分裂象為7個/10 HPF，無壞死，最終在免疫組化診斷的幫助下診斷為原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤。總之，組織病理學檢查、核分裂象的增多對卵巢平滑肌肉瘤的診斷至關(guān)重要。

2.3免疫組織化學 在免疫組織化學上，卵巢平滑肌肉瘤診斷的主要標志物有結(jié)蛋白(Desmin)、波形蛋白(Vimentin)、平滑肌肌動蛋白(SMA)、S100蛋白 、鈣調(diào)結(jié)合蛋白(H-caldesmon)〔7，20〕。研究顯示，血管源性平滑肌肉瘤和非血管源性平滑肌肉瘤之間平滑肌標志物的免疫表達有所不同，血管性腫瘤H-caldesmon陽性，非血管性腫瘤H-caldesmon陰性〔30〕。此外，卵巢平滑肌肉瘤患者的Desmin、Vimentin、SMA染色常呈陽性，相反S-100染色為陰性〔19〕。有趣的是，除上述標志物外，p53、B淋巴細胞瘤-2基因(Bcl)-2、增殖細胞相關(guān)抗原(Ki)-67、高度糖基化的2型跨膜糖蛋白(CD)34標志物也呈陽性表達及雌激素和孕激素受體在某些情況下也顯示陽性染色〔20，31〕。通過Kozowski等〔32〕對10例原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤患者的分析發(fā)現(xiàn)，所有患者SMA呈陽性，7例Desmin呈陽性，6例Vimentin呈陽性。此外，研究發(fā)現(xiàn)，1例71歲的卵巢平滑肌肉瘤患者的免疫組化結(jié)果顯示，對SMA、Vimentin染色呈陽性，同時除了常規(guī)的免疫組織化學特征外，還檢測到Bcl-2的強染色〔29〕。因此，通過以上所述可證實這些是診斷卵巢平滑肌肉瘤重要的免疫組化標記物。

2.4鑒別診斷 原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤的鑒別診斷包括性索-間質(zhì)瘤、畸胎瘤、纖維瘤、纖維肉瘤、混合苗勒管腫瘤、梭形細胞癌和胃腸道平滑肌腫瘤等〔2，19〕。卵巢平滑肌肉瘤患者通常有模糊而微小的癥狀，如盆腔疼痛或腹脹。有時卵巢腫塊內(nèi)固體成分或分隔物通過放射學觀察可能有助于鑒別卵巢惡性腫瘤〔27，33〕。此外，原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤與胃腸道平滑肌腫瘤在常規(guī)組織學上難以區(qū)分，但是Desmin陽性有助于確診卵巢平滑肌肉瘤的診斷，而不是胃腸道平滑肌腫瘤〔26，34〕。在纖維瘤或纖維肉瘤的鑒別診斷中，常規(guī)顯微鏡檢查無法明確診斷，但是卵巢平滑肌肉瘤患者中彌漫性Desmin陽性，而纖維組織來源的腫瘤通常為陰性或僅為局灶性陽性，如果在腫瘤內(nèi)發(fā)現(xiàn)上皮樣病灶，則應(yīng)考慮惡性苗勒管混合瘤的鑒別診斷〔26〕。在鑒別診斷時，還須考慮伴有明顯平滑肌組織成分的未成熟畸胎瘤〔35〕和性索-間質(zhì)腫瘤，其中抑制素(inhibin)和鈣結(jié)合蛋白(Calretinin)免疫組化標志物有助于確定性索-間質(zhì)腫瘤的診斷〔36〕。此外，原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤易與梭形細胞癌相混淆，梭形細胞癌由梭形細胞組成，細胞角蛋白染色陽性，Desmin染色陰性，而卵巢平滑肌肉瘤通常表現(xiàn)出相反的免疫特征，然而需要考慮的是單純的細胞角蛋白陽性卻并不能排除卵巢平滑肌肉瘤的診斷〔26〕。因此，臨床醫(yī)生在診治類似疾病的過程中要全面分析病情，充分結(jié)合臨床特征及各項輔助檢查進行鑒別診斷，避免誤診。

綜上，原發(fā)性卵巢平滑肌肉瘤是一種罕見的惡性腫瘤，多發(fā)生于絕經(jīng)后，無特異性臨床表現(xiàn)，大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時已是晚期，預(yù)后差且易復發(fā)。確診以病理診斷及免疫組化為主，治療方式以手術(shù)為主，術(shù)后是否化療和放療，還需開展大量實驗進行研究證實。由于該疾病比較罕見，故本文對此疾病進行綜述分析，為臨床中相關(guān)病例的診治提供一定的理論支持。