張文毅 田升 姜雅楠 張詔

(山東中醫(yī)藥大學中醫(yī)學院，山東 濟南 250355)

現(xiàn)代醫(yī)學研究發(fā)現(xiàn)，水腫多是由于血漿膠體滲透壓的下降導致水分流失，肝臟合成蛋白增多而對外周的分解利用減少，從而造成腎臟對水和電解質(zhì)代謝調(diào)解紊亂,引起本病的發(fā)生〔1〕?，F(xiàn)代治療水腫的診療方案多為使用擴血管藥物、利尿劑、受體阻滯劑、免疫抑制劑和激素等西藥治療，但研究發(fā)現(xiàn)單用西藥的治療時間長、副作用大且效果不理想。隨著中醫(yī)的發(fā)展，近年來發(fā)現(xiàn)單用防己黃芪湯或其聯(lián)合西藥治療水腫的研究逐漸增多，并取得了滿意療效。本文就防己黃芪湯治療水腫的作用機制及相關研究進展進行綜述。

1 防己黃芪湯治療水腫的中醫(yī)理論依據(jù)

傳統(tǒng)中醫(yī)認為水腫是由風邪襲表、外感水濕或飲食不節(jié)、久病勞損等因素導致的體內(nèi)水液滯留，肌膚遭水飲泛濫，引起頭面、四肢按之不起甚至全身浮腫的一類病證。早在《黃帝內(nèi)經(jīng)》〔2〕中就有關于水腫的記載，其被稱為“水”“水脹”“涌水”等?！督饏T要略·水氣病脈證并治》〔3〕將水腫分為風水、皮水、正水、石水、黃汗，并詳細闡述了這幾類水腫的治法方藥。此外，還提出了 “諸有水者，腰以下腫，當利小便；腰以上腫，當發(fā)汗乃愈”的治法，此為中醫(yī)治療水氣病的最早專篇。針對水腫的病機，《景岳全書·腫脹篇》〔4〕中曰：“凡水腫等證,乃脾肺腎三臟相干之病，蓋水為至陰，故其本在腎，水化于氣，故其標在肺，水惟畏土，故其制在脾，今肺虛則氣不化精而化水，脾虛則土不制水而反克，腎虛則水無所主而妄行。”故水腫的主要病機為肺失通調(diào)、脾失轉(zhuǎn)輸、腎臟氣化功能不利所致津液輸布失常，主要病位在腎、肺、脾，涉及三焦和膀胱等臟腑。

利水消腫法，屬于八法中的“下法”和“消法”，為中醫(yī)治療水腫的主要治法。防己黃芪湯，首見于《金匱要略》〔3〕：“風濕，脈浮，身重，汗出，惡風者，防己黃芪湯主之。”本方是漢代醫(yī)圣張仲景所創(chuàng)的一首著名方劑，具有益氣疏風、利水消腫的功效，由防己、黃芪、白術、甘草按4∶5∶3∶2組成，佐以生姜、大棗調(diào)和營衛(wèi)，主治風水水腫。方中防己疏風利水，黃芪既可益氣固表，亦可利水，兩者相輔相成，祛濕利水不傷正，補氣固表不戀邪，使風濕水液皆去，共為君藥。白術益氣健脾祛濕，除利水之外，還能增強黃芪益氣固表的功效，是為臣藥。甘草和中，兼可調(diào)和諸藥，作佐使之用。

2 防己黃芪湯治療水腫的作用機制

2.1防己 防己具有解熱散瘀止痛、抗菌消炎、利尿消腫等功效。研究發(fā)現(xiàn)，其可以減輕水腫，消除風濕病和減輕疼痛，主要用于治療風濕性關節(jié)炎、水腫、排尿困難、腳氣、濕瘡腫脹等疾病〔5〕。魏江存等〔6〕研究發(fā)現(xiàn)防己中存在豐富的生物堿和千金藤素等成分。王慶端等〔7〕通過動物實驗研究千金藤素對本病的治療作用，發(fā)現(xiàn)千金藤素可誘導腹腔巨噬細胞產(chǎn)生白細胞介素Ⅰ,從而增強抑制性T細胞的功能，導致B細胞的增殖減弱以達到減輕水腫的目的，千金藤素抑制多種炎性水腫和疼痛且未有任何毒性反應的發(fā)生。

2.2黃芪 黃芪的功效為補氣升陽、益衛(wèi)固表、利尿消腫、托毒生肌等，其內(nèi)含黃酮類、皂苷類化合物及黃芪多糖和生物堿類等成分，具有抗應激、抗菌、抗病毒、利尿、增強機體免疫和造血功能、保護心腦血管系統(tǒng)、肝臟、腎臟及肺臟等藥理作用〔8〕。利尿是水腫的一種治療方法，韓旭等〔9〕通過給予大鼠皮下注射和犬靜脈注射黃芪煎劑發(fā)現(xiàn)，黃芪煎劑的利尿效果與雙氫氯噻嗪或氨茶堿相當并且利尿作用持續(xù)時間更長。林妮等〔10〕采用小鼠代謝籠法，測定鹽水負荷的小鼠給藥4 h的尿量，檢測尿液離子及血液和腎臟中Na+-K+-三磷酸腺苷(ATP)酶的活力研究黃芪對小鼠的利尿作用，結果證明黃芪具有顯著的利尿作用。張潔妹等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液可減少脊髓組織含水量和蛛網(wǎng)膜下腔的收縮量，從而減輕組織水腫。

2.3白術 白術具有健脾益氣、燥濕利水、固表止汗、安胎等功效。陶弘景在《名醫(yī)別錄》〔12〕中云：“白術主治大風引起的身體和面部疾病…皮下過度水腫，上腹部腫脹等”，其化學成分主要包括揮發(fā)油、白術多糖、內(nèi)酯等，具有抗腫瘤、消炎、調(diào)節(jié)消化系統(tǒng)等多種藥理作用〔13〕。王光偉等〔14〕應用白術多糖治療大鼠創(chuàng)傷性腦水腫，觀察傷灶區(qū)含水量和誘導型一氧化氮合酶(iNOS)活性的變化。結果顯示，白術多糖通過下調(diào)iNOS的表達，減少氧自由基產(chǎn)生,達到減輕傷灶區(qū)所致腦水腫的程度。

2.4甘草 甘草又名“國老”“甜草”，具有補脾益氣、祛痰止咳、緩急止痛、調(diào)和藥性、清熱解毒之功效。甘草酸和甘草酸二銨是甘草中藥的主要成分。張偉等〔15〕和李浩〔16〕在研究甘草酸二銨對百草枯中毒致急性腎損傷引起的水腫和急性肺損傷大鼠的保護作用及機制實驗中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)蘇木素-伊紅(HE)染色，甘草酸二銨干預組的腎組織在光鏡觀察下未見明顯充血和水腫等病理學變化；干預組肺組織病變較病變組減輕，肺組織出血及炎癥細胞浸潤減少，肺組織間質(zhì)水腫明顯減輕。李懿〔17〕在治療腹腔注射脂多糖誘導的急性肺損傷引起水腫的實驗中，預先給予小鼠腹腔注射200 mg/kg的甘草酸。研究表明，甘草酸能降低小鼠的肺質(zhì)量指數(shù)，減輕肺泡出血和炎性細胞浸潤，從而減輕肺水腫，保護肺臟組織。

2.5防己黃芪湯復方治療水腫的實驗研究及作用機制 近年來，對于防己黃芪湯的研究已經(jīng)達到細胞和分子水平。Yang等〔18〕通過網(wǎng)絡藥理學分析表明，防己黃芪湯中具有7-四羥基異黃酮、環(huán)黃芪醇、7，20-二羥基30，40-二甲氧基異黃酮、黃芪甲苷和甘草次酸等化學成分，可通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子信號通路、局灶性粘連和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路對腎病綜合征(NS)的藥理活性產(chǎn)生作用。本研究為防己黃芪湯治療NS中水腫癥狀的有效成分和作用機制提供了科學依據(jù)。王騰騰等〔19〕研究發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯可通過調(diào)節(jié)斑馬魚和腫瘤壞死因子(TNF)-α轉(zhuǎn)基因小鼠的淋巴管清除率以促進淋巴管生成和恢復淋巴回流功能，從而緩解關節(jié)腫脹的程度。羅東等〔20〕和張家衡等〔21〕通過研究防己黃芪湯治療兔肺缺血再灌注后致肺水腫的實驗中發(fā)現(xiàn)，本方可通過清除氧自由基、降低肺血管通透性等作用明顯減輕肺缺血所致肺水腫和組織損傷的程度；通過對比分析各組的大耳白兔在灌注黃芪湯和防己黃芪湯后4 h和6 h所檢測的肺濕/干重比(W/D)和肺損傷定量指數(shù)(IQA)等指標發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯組較對照組和黃芪湯組的肺間質(zhì)水腫明顯減輕，肺泡結構破壞顯著減少，間質(zhì)內(nèi)僅見極少炎性細胞浸潤，肺泡腔內(nèi)未見明顯紅細胞及炎性細胞殘留。葉宜靜等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯的利水作用可下調(diào)足細胞P-鈣黏附蛋白的表達且具有維持足細胞表型分子及足細胞結構的作用，通過保護足細胞來降低蛋白尿的分子數(shù)量，從而減緩足細胞向間充質(zhì)細胞的逆向分化，間接減輕水腫程度。賈慶運等〔23〕觀察發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯可以降低關節(jié)炎癥指數(shù)，發(fā)揮其抗炎作用從而有效減輕Ⅱ型膠原誘導性關節(jié)炎(CIA)小鼠的腫脹程度。王星等〔24〕通過觀察小鼠腎臟組織和細胞發(fā)現(xiàn)，氧嗪酸鉀鹽誘導的高尿酸血癥(HUA)小鼠腎小管上皮細胞體積增大、水腫變性；防己黃芪湯組的腎小管上皮細胞和管腔無明顯變性與擴張，可保護小鼠的腎臟損傷。

3 防己黃芪湯治療水腫的臨床研究

3.1腎病水腫 水腫是NS的主要癥狀，根據(jù)改善全球腎臟疾病預后結果(KDIGO)指南定義水腫的檢測指標為尿蛋白/肌酐比值≥2 mg/mg、低蛋白血癥≤2.5 g/dl)〔25〕。NS是因各種原因?qū)е履I小球濾過膜結構和功能遭到破壞,其濾過屏障損傷引起尿中蛋白質(zhì)、血漿蛋白大量丟失所產(chǎn)生的一種病理生理狀態(tài),臨床表現(xiàn)為大量蛋白尿、低蛋白血癥和水腫等〔26〕。張妙時等〔27〕將100例原發(fā)性NS水腫期患者納入研究，對照組接受常規(guī)西醫(yī)治療,研究組在對照組治療基礎上加服防己黃芪湯。結果表明，對照組(76.0%)臨床總有效率遠低于研究組(92.0%)，故本方能有效減少尿蛋白等指標，從而減輕水腫程度。聶靜濤〔28〕在觀察防己黃芪湯對原發(fā)性NS水腫期的療效中發(fā)現(xiàn)本方能夠提高白蛋白水平，降低24 h尿蛋白定量，減輕尿蛋白，促進機體有效循環(huán)血容量增加，從而達到利水消腫的目的。陸文等〔29〕在應用防己黃芪湯加減治療NS頑固性水腫患者的研究中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)治療后凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、前列腺素I2顯著延長,血小板、血栓素A2顯著下降,說明防己黃芪湯能夠擴張腎臟血管,增加腎臟血流,增加腎小球的濾過率以改善腎功能和微循環(huán)的效果。其中，前列腺素I2的升高能夠促進水液排出,故能消除水腫。汪永國〔30〕研究發(fā)現(xiàn)，與應用常規(guī)西藥治療水腫相比，西藥聯(lián)合防己黃芪湯組的治療總有效率為92.11%，顯著高于西藥組。曹廣海等〔31〕研究發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯加減可通過降低血清尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)水平，升高內(nèi)生肌酐清除率(Ccr)、PT和APTT以改善血液高凝狀態(tài)，阻止腎小球微血栓形成，改善腎功能，從而緩解水腫癥狀。

3.2心源性水腫 心源性水腫通常是由于各種心血管疾病的發(fā)展導致心室充盈和射血障礙、體靜脈壓力升高而引起水鈉潴留,導致低蛋白血癥，血漿膠體滲透壓下降，通透性增高,組織液滲出于皮膚最終導致身體顯現(xiàn)不同程度的水腫〔32〕。曹軍等〔33〕通過觀察防己黃芪湯治療心力衰竭所致水腫的臨床效果，以利尿劑加用中藥安慰劑為對照組，觀察組在對照組基礎上聯(lián)合用防己黃芪湯治療。研究發(fā)現(xiàn)，觀察組總有效率93.98%，本方可有效改善心力衰竭致水腫患者心功能，提高治療效果，且安全性較好。張曉明等〔34〕將47例心源性水腫患者分為治療組和對照組，治療組采用防己黃芪湯進行治療。研究結果表明，治療組總有效率為91.67%，療效甚佳，與對照組(65.22%)比較有顯著差異。藏明德〔35〕將34例心源性水腫患者分為研究組和對照組，以單用氨苯蝶啶片治療為對照組，研究組給予防己黃芪湯進行治療。結果表明，研究組總有效率為94.12%，遠超于對照組(58.82%)。

3.3肺源性水腫 肺水腫是由液體向肺間質(zhì)和肺泡的血管外運動引起的常見臨床癥狀。肺水腫的4個生理類別包括靜水壓水腫、有或沒有彌漫性肺泡損害(DAD)的通透性水腫及靜水壓和膜通透性均增加的混合性水腫〔36〕。水腫是肺損傷的癥狀之一，張家衡等〔37〕在研究防己黃芪湯對單肺通氣(OLV)患者血氣及分子的影響中，通過對比防己黃芪湯干預組和對照組的動脈氧分壓(PaO2)、動脈氧飽和度(SpO2)、血漿超氧化物歧化酶(SOD)和丙二醛(MDA)等指標，發(fā)現(xiàn)該方劑可有效預防術中低氧血癥并減輕因缺氧導致的各種炎癥因子釋放及氧自由基攻擊而致的肺損傷，可幫助機體提高清除氧自由基的能力，保護肺功能，減少其中的水腫癥狀程度。王西濤〔38〕在研究防己黃芪湯治療肺再灌注損傷患者的觀察中，發(fā)現(xiàn)防己黃芪湯具有降低肺部毛細血管的通透性、抗細胞衰亡及減輕肺組織損傷等作用機制以防治肺部再灌注的損害。

3.4骨關節(jié)疾病水腫 楊雨果等〔39〕在研究防己黃芪湯治療踝關節(jié)扭傷所致水腫的23例患者中，治愈13例(56.52%)，總有效率達91.30%，且患者在服藥期間均無不良反應。郭建中等〔40〕給予患者服用防己黃芪湯以治療膝關節(jié)積液，根據(jù)以下療效分類為標準：優(yōu):患膝疼痛、腫脹消失,浮髕試驗(-)；良:患膝疼痛、腫脹減輕,浮髕試驗(+-)。研究表明，達到“優(yōu)”者為62.5%，“良”者為26.8%，總有效率為89.3%，療效顯著。劉運濤等〔41〕利用防己黃芪湯治療102例骨折后低張性水腫患者并于治療1個療程后按《中醫(yī)病證診斷標準》評定，結果痊愈80例，好轉(zhuǎn)18例，總有效率96.07%。

3.5癌性水腫 癌性水腫是由于癌癥所引發(fā)的水腫癥狀，也是惡性腫瘤患者常見并發(fā)癥之一，如惡性腹水、惡性胸水等，亦包括宮頸癌等婦科惡性腫瘤及乳腺癌術后的淋巴回流性上下肢水腫〔42〕。王偉等〔43〕選取乳腺癌術后水腫患者60例納入研究，以呋塞米和地奧司明治療為對照組，觀察組在對照組治療基礎上加服防己黃芪湯，對比觀察治療前后患側(cè)上臂周徑的變化。結果：觀察組較對照組縮小得更加明顯，對照組臨床總有效率僅為66.66%，遠不及觀察組(86.67%)。黃國賢〔44〕將80例乳腺癌術后引起患肢水腫的患者進行分組，西藥組單用呋塞米片，中藥組給予防己黃芪湯進行治療。結果：中藥組患者患側(cè)與健側(cè)同部位上肢周徑差、患肢疼痛評分和用藥不良反應等指標顯著低于西藥組。劉宏亮〔45〕對乳腺癌術后水腫患者采用給予防己黃芪湯治療，結果顯示防己黃芪湯治療的觀察組治療總有效率明顯高于以呋塞米片治療的對照組。王旺勝〔46〕應用防己黃芪湯治療癌性腹水，經(jīng)3個療程的治療后，通過臨床觀察及腹部B超復查結果表明治療總有效率達80.00%。

3.6特發(fā)性水腫 特發(fā)性水腫是在可育婦女中見到的非炎性間質(zhì)水腫。其主要標志是由于水液滯留，每天早晨到晚上體重增加>1.4 kg，一般表現(xiàn)為早晨面部浮腫，白天更常見于腹部增加和下肢腫脹〔47〕。沈秋生〔48〕在研究防己黃芪湯對其療效中表明：本病是經(jīng)各種檢查排除心、肝、腎、營養(yǎng)不良、藥物等明確原因引起之水腫，通常發(fā)生在女性身上，主要表現(xiàn)為身體的下垂部位，特別是雙下肢，一般認為與內(nèi)分泌功能障礙和對直立體位的異常反應有關。在60例患者中，治療1個療程水腫完全消失者46例，好轉(zhuǎn)14例；治療2個療程后60例患者的水腫癥狀完全消失，取得滿意療效。夏濱祥等〔49〕將61例特發(fā)性水腫患者服用防己黃芪湯治療，臨床總有效率達93%。

4 防己黃芪湯聯(lián)合其他方藥治療水腫

李翔〔50〕在應用五苓散合防己黃芪湯治療特發(fā)性水腫的研究中，將90例患者進行分組，結果：痊愈75例，好轉(zhuǎn)10例，總有效率為94.4%。心力衰竭也會導致水腫的發(fā)生，郭繼芳等〔51〕在治療氣虛血瘀型慢性心力衰竭患者的研究中，通過對比中醫(yī)證候和心分級研究指標發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯合真武湯組的總有效率顯著高于給予常規(guī)抗心衰西藥治療的對照組。蔡焦生等〔52〕采用防己黃芪湯合豬苓湯治療28例肝硬化腹水患者，總有效率67.9%，具有明顯療效。趙淑英等〔53〕在觀察肝硬化腹水的治療研究中，采用常規(guī)保肝和利尿治療作為對照組，治療組在對照組的基礎上加用當歸芍藥散合防己黃芪湯加減。研究表明，治療組臨床總有效率(90.0%)遠高于對照組(70.0%)。郭娟蓀等〔54〕在研究結核性胸膜炎的治療中發(fā)現(xiàn)，防己黃芪湯聯(lián)合葶藶大棗瀉肺湯可以使纖維蛋白沉積減少，改善微循環(huán)，加快胸水吸收速度，從而減輕水腫程度。田芬〔55〕在研究治療膝關節(jié)滑膜炎疾病過程中發(fā)現(xiàn)，通過在基礎治療上加用四妙散合防己黃芪湯，疼痛和水腫程度明顯減輕，促進了膝關節(jié)功能的恢復。邱興自〔56〕將骨傷后期肢體腫脹的患者分為對照組和觀察組，對照組采用甘露醇治療，觀察組采用血府逐瘀湯合防己黃芪湯加減治療。結果顯示觀察組總有效率高達90%，療效顯著。

綜上，防己黃芪湯作為中醫(yī)經(jīng)典名方，配伍嚴謹、方簡力宏且對證確切，臨床可廣泛應用于腎性、心源性、肺源性、癌性甚至是特發(fā)性等多種原因引起的水腫，可有效改善血管微循環(huán)、肺臟、腎臟等功能，降低尿蛋白、血液高凝狀態(tài)，下調(diào)足細胞表達等指標，具有抗炎利尿等作用。隨著中醫(yī)藥在治療該病的研究不斷深入、越來越多的實驗和臨床研究不斷推進，對于多種原因?qū)е碌乃[采用防己黃芪湯或聯(lián)合其他方藥具有顯著優(yōu)勢，同時安全性強，值得臨床應用和推廣。以上研究表明，本方雖然對多種臟器組織有保護和修復的作用，但研究的廣度和深度還有所欠缺；同時，防己黃芪湯復方對于水腫的作用機制還應利用多種實驗方法提升到新水平。