張?jiān)睿罴押溃瑓橇崃?，陳思思，陳嘉敏，劉建?/p>

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）死亡率在我國呈快速上升態(tài)勢(shì)，盡早進(jìn)行血運(yùn)重建讓缺血心肌恢復(fù)正常的血液供應(yīng)是目前治療AMI的主要方法［1］。然而，血流恢復(fù)后發(fā)生的缺血再灌注損傷（myocardial ischemia reperfusion injury，MIRI）可嚴(yán)重影響治療效果和患者預(yù)后，這成為臨床不可忽視的問題［2］。MIRI的誘因較為復(fù)雜，涉及氧化應(yīng)激（oxidative stress，OS）、鈣超載、線粒體障礙等多種心血管疾病的病理生理過程，且目前尚未發(fā)現(xiàn)安全有效的治療方法［3-4］。MIRI確切的病理生理機(jī)制及可應(yīng)用于臨床的干預(yù)途徑仍是目前眾多研究者及臨床工作者關(guān)注的焦點(diǎn)。研究表明，JAK2-STAT3信號(hào)通路對(duì)OS、鈣超載、炎癥反應(yīng)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERS）和線粒體障礙等心血管疾病的病理生理過程均有調(diào)節(jié)作用，且與MIRI病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)［5］。本文對(duì)JAK2-STAT3信號(hào)通路在MIRI中的保護(hù)作用及其中醫(yī)藥防治機(jī)制進(jìn)行綜述，以期為MIRI的臨床治療提供一定理論參考。

1 MIRI的定義及發(fā)病機(jī)制

MIRI指栓子堵塞血管、血管狹窄等原因?qū)е滦募」┭袛啵欢螘r(shí)間后該心肌區(qū)域因缺血缺氧而受到損傷，而當(dāng)血管恢復(fù)血流后，心肌損傷不但沒有減輕反而呈進(jìn)行性加重，繼而產(chǎn)生不可逆的心肌損傷的現(xiàn)象［6］。

引起MIRI的因素復(fù)雜多樣，關(guān)于其發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究也在不斷地深入和完善。到目前為止，MIRI發(fā)病公認(rèn)是由炎癥反應(yīng)、OS、ERS、細(xì)胞凋亡等多種病理生理反應(yīng)誘導(dǎo)的，而自由基的攻擊、鈣超載損傷、白細(xì)胞作用、心肌細(xì)胞能量代謝障礙等，是此類病理生理反應(yīng)發(fā)生的基礎(chǔ)，這些病理生理反應(yīng)彼此影響，共同促進(jìn)MIRI的發(fā)生和發(fā)展［7-8］。因此抑制上述病理生理反應(yīng)的發(fā)生是防治MIRI的重要思路。

2 JAK2-STAT3信號(hào)通路

JAK是一種非受體型蛋白質(zhì)酪氨酸激酶，JAK家族中有4位成員，包括JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2（tyrosine kinase 2，Tyk2），其分子量為120～140 kD［9］。JAK1、JAK2和Tyk2在結(jié)構(gòu)上基本均含有7個(gè)JAK同源結(jié)構(gòu)域（JAK homology domain，JH），其中JH1結(jié)構(gòu)域具有能激活自身磷酸化所需的基因序列，能夠調(diào)節(jié)激酶活性且為STAT提供結(jié)合位點(diǎn)［10］。而STAT是JAK家族的下游調(diào)節(jié)蛋白，是發(fā)揮心臟保護(hù)作用的關(guān)鍵物質(zhì)。STAT家族共有7位成員，包括STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5a、STAT5b和STAT6，其分子量為84～113 kD，STAT家族成員在心肌組織中均有表達(dá)［11］。研究發(fā)現(xiàn)，JAK2-STAT3信號(hào)通路可發(fā)揮調(diào)節(jié)心血管功能的作用，且在JAK-STAT家族中占據(jù)著重要地位［12］。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，JAK2-STAT3信號(hào)通路在缺血預(yù)處理、缺血后適應(yīng)以及部分藥物治療MIRI的過程中處于激活狀態(tài)，并對(duì)多種心血管疾病的病理生理反應(yīng)具有重要的調(diào)節(jié)作用［13-14］。

相關(guān)研究顯示，JAK2-STAT3信號(hào)通路是通過IL-6與相應(yīng)質(zhì)膜受體結(jié)合來完成初始激活的［15］。IL-6和細(xì)胞因子結(jié)合形成的受體復(fù)合物發(fā)生二聚化后，通過與胞質(zhì)膜內(nèi)亞基近端區(qū)域的JAK2連接而激活JAK2的生物活性，JAK2與STAT蛋白兩兩結(jié)合形成同二聚體或異二聚體并轉(zhuǎn)移至細(xì)胞核，同時(shí)與細(xì)胞基因組（即核內(nèi)相應(yīng)DNA序列）的特殊結(jié)構(gòu)位點(diǎn)結(jié)合，從而激活轉(zhuǎn)錄，轉(zhuǎn)錄后的表達(dá)產(chǎn)物則可參與調(diào)控細(xì)胞的多項(xiàng)生命活動(dòng)［16-18］。

3 JAK2-STAT3信號(hào)通路在MIRI中的作用機(jī)制

3.1 抑制炎癥反應(yīng) 炎癥反應(yīng)是MIRI的重要發(fā)生機(jī)制，當(dāng)大量有害炎癥遞質(zhì)與心肌細(xì)胞接觸時(shí)，會(huì)導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷甚至壞死。心肌細(xì)胞的正常生理功能依賴于促炎因子和抗炎因子之間的相互聯(lián)結(jié)和相互制約。在缺血心肌恢復(fù)灌注時(shí)，促炎因子IL-6、TNF-α?xí)^度表達(dá)，使趨化因子和細(xì)胞黏附分子表達(dá)增加，促進(jìn)白細(xì)胞黏附、聚集、浸潤，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷［19-21］；同時(shí)抗炎因子IL-10的表達(dá)受到抑制，使心肌損傷進(jìn)一步加重。蘇燕勝等［22］研究發(fā)現(xiàn)，JAK2-STAT3信號(hào)通路被激活后會(huì)抑制IL-6和TNF-α的生成并上調(diào)IL-10的表達(dá)，從而抑制心肌細(xì)胞炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減少M(fèi)IRI的發(fā)生。沈誠等［23］采用酪氨酸磷酸化抑制劑AG490和雷帕霉素抑制JAK2-STAT3信號(hào)通路，結(jié)果顯示，當(dāng)JAK2-STAT3信號(hào)通路被抑制時(shí)，再灌注時(shí)期心肌組織TNF-α、IL-6水平較JAK2-STAT3信號(hào)通路未被抑制時(shí)明顯升高，進(jìn)一步表明JAK2-STAT3信號(hào)通路可以通過調(diào)節(jié)炎癥因子的表達(dá)來抑制炎癥反應(yīng)，進(jìn)而發(fā)揮保護(hù)心肌的作用。

3.2 抑制OS OS指機(jī)體氧化和抗氧化的相對(duì)穩(wěn)定性被破壞，其主要表現(xiàn)為氧化增強(qiáng)，抗氧化減弱，致使氧自由基（oxygen free radical，OFR）大量生成而不能被及時(shí)清除，進(jìn)而損傷細(xì)胞［24］。心肌缺血時(shí)，心肌細(xì)胞被動(dòng)進(jìn)行有氧代謝及三羧酸循環(huán)（檸檬酸循環(huán)），其中間產(chǎn)物琥珀酸會(huì)明顯增加，而大量積累的琥珀酸可以在缺血心肌再灌注時(shí)作為還原劑，通過反向電子轉(zhuǎn)移促進(jìn)線粒體復(fù)合體Ⅰ產(chǎn)生超氧化物，促使活性氧（reactive oxygen species，ROS）明顯增加；ROS可直接損傷DNA并使線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）長時(shí)間開放，從而加重線粒體損傷［25］。同時(shí)在再灌注治療期間，被激活的中性粒細(xì)胞的細(xì)胞膜無法維持正常生理狀態(tài)，導(dǎo)致呼吸爆發(fā)，心肌細(xì)胞的耗氧量急劇升高，心肌細(xì)胞內(nèi)的線粒體無法維持足夠的有氧代謝而在短時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生并釋放大量ROS，而ROS可損傷心肌細(xì)胞膜、破壞胞內(nèi)蛋白、誘導(dǎo)核內(nèi)DNA斷裂等，從而誘發(fā)心律失常并促進(jìn)細(xì)胞凋亡，進(jìn)而加劇心肌損傷［26］。生理狀態(tài)下，機(jī)體內(nèi)存在一套完備的抗氧化系統(tǒng)，其可以及時(shí)清除OFR以避免或減輕OFR對(duì)機(jī)體的損傷，而抗氧化酶——超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽合酶（glutathione synthase，GSH）是該抗氧化系統(tǒng)的重要組成成分，且SOD發(fā)揮主要的抗氧化功能［27］。劉勝中等［28］研究顯示，JAK2-STAT3信號(hào)通路可以通過上調(diào)熱激蛋白70（heat shock protein 70，HSP-70）的表達(dá)來增加SOD的活性，導(dǎo)致ROS生成減少，從而減輕OS損傷并減少M(fèi)IRI的發(fā)生。JAK2-STAT3信號(hào)通路還可以通過保護(hù)線粒體氧化還原電位來增強(qiáng)線粒體SOD的活性，減少線粒體過氧化氫和丙二醛（malonaldehyde，MDA）的生成，進(jìn)而抑制OS，減輕心肌細(xì)胞損傷［29］。相關(guān)研究表明，Toll樣受體3（Toll like receptor 3，TLR3）可通過激活JAK2-STAT3信號(hào)通路來提高心肌細(xì)胞對(duì)OS的抵抗能力［30］。以上研究結(jié)果表明，JAK2-STAT3信號(hào)通路的激活可以增強(qiáng)心肌抗OS損傷的能力。

3.3 抑制ERS 內(nèi)質(zhì)網(wǎng)具有修飾蛋白質(zhì)、合成脂質(zhì)和釋放Ca2+等功能，其結(jié)構(gòu)和功能的完好是細(xì)胞生命活動(dòng)正常進(jìn)行的基礎(chǔ)。當(dāng)心肌發(fā)生缺血、缺氧時(shí)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔中會(huì)出現(xiàn)蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊或連續(xù)不折疊、ROS爆發(fā)及鈣含量異常增多等現(xiàn)象，這些均會(huì)導(dǎo)致ERS的發(fā)生［31］。研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上存在一種肌漿網(wǎng)Ca2+-ATP酶（sarco-endoplasmic reticulum calcium-ATPase，SERCA），其可將Ca2+從胞漿內(nèi)運(yùn)輸至內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，而SERCA活性主要受JAK2-STAT3信號(hào)通路調(diào)控［32］。在SERCA活性受損時(shí)，粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)將釋放大量Ca2+到細(xì)胞質(zhì)中，同時(shí)通過上調(diào)黃嘌呤氧化酶的表達(dá)來誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，而ROS能夠使JAK2-STAT3信號(hào)通路沉默，從而加劇ERS，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，加重心肌細(xì)胞損傷［33］。LI等［34］研究發(fā)現(xiàn)，JAK2-STAT3信號(hào)通路可能通過抑制Rho激酶而提高SERCA活性，進(jìn)而抑制ERS的發(fā)生。研究表明，嚴(yán)重或持續(xù)的ERS會(huì)導(dǎo)致ERS相關(guān)凋亡信號(hào)通路被激活，包括C/EBP同源蛋白（C/EBP-homologous protein，CHOP）、c-Jun NH2末端激酶（c-Jun N-terminal protein kainse，JNK）、Caspase12信號(hào)通路［35］。趙國龍［36］研究表明，小檗堿能夠通過激活JAK2-STAT3信號(hào)通路而減少CHOP等蛋白的表達(dá)，從而抑制心肌ERS，減少細(xì)胞凋亡，進(jìn)而減輕MIRI。此外，JAK2-STAT3信號(hào)通路還可通過調(diào)控原花青素來控制再灌注心肌ERS水平，且實(shí)驗(yàn)證實(shí)，JAK2-STAT3信號(hào)通路阻斷劑可以明顯減弱原花青素對(duì)ERS的抑制作用［37］。

3.4 抑制細(xì)胞凋亡 細(xì)胞凋亡已被證實(shí)會(huì)影響MIRI后心肌梗死范圍［38］。研究發(fā)現(xiàn)，JAK2-STAT3信號(hào)通路的激活能更好地減輕機(jī)體心臟損傷情況并減少心肌細(xì)胞凋亡［39］。STEPHANOU等［40］、LIAO等［41］實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，采用JAK阻斷劑AG490預(yù)處理心肌細(xì)胞以減少STAT3的磷酸化時(shí)，發(fā)生MIRI后心肌細(xì)胞凋亡率增加了；而采用心肌營養(yǎng)素1（cardiotrophin-1，CT-1）預(yù)處理心肌細(xì)胞以增加STAT3磷酸化時(shí)，發(fā)生MIRI后心肌細(xì)胞凋亡率降低了。相關(guān)研究認(rèn)為，Caspase蛋白家族和B淋巴細(xì)胞瘤-2（B-cell lymphoma-2，Bcl-2）蛋白家族在細(xì)胞凋亡的分子調(diào)控機(jī)制中起主要作用［42］。Caspase蛋白家族主要起促凋亡作用，尤其是Caspase-3，其表達(dá)情況可直接反映細(xì)胞凋亡程度［36，42］。Bcl-2蛋白家族對(duì)細(xì)胞凋亡具有多方面的調(diào)控作用，該家族由促進(jìn)細(xì)胞凋亡的Bcl-2關(guān)聯(lián)X蛋白（Bcl2-associated X，Bax）和抑制細(xì)胞凋亡的Bcl-2蛋白組成，且Bcl-2/Bax比值常用于評(píng)估細(xì)胞凋亡程度。其中Bcl-2通過改變線粒體膜的通透性而減少細(xì)胞色素C的釋放，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡［42］。當(dāng)JAK2-STAT3信號(hào)通路被激活時(shí)，磷酸化的STAT3可通過調(diào)節(jié)Bcl-2、Bcl-xL、FLICE抑制蛋白（FLICE-inhibitory protein，F(xiàn)LIP）和生存素Survivin等靶基因而抑制腫瘤蛋白質(zhì)53（tumor protein 53，p53）和Caspase蛋白的表達(dá)，進(jìn)而抑制細(xì)胞凋亡［43-45］。多項(xiàng)研究表明，JAK2-STAT3信號(hào)通路可以通過上調(diào)Bcl-2蛋白及下調(diào)Caspase-3、Bax、Bak等多個(gè)途徑而達(dá)到抑制心肌細(xì)胞凋亡的目的［45-46］。

4 MIRI的中醫(yī)藥防治機(jī)制

4.1 MIRI的中醫(yī)發(fā)病機(jī)制 從祖國醫(yī)學(xué)角度來看，可將MIRI歸屬于“胸痹”“心痛”“真心痛”等疾病范疇［47-48］。目前大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為，MIRI的發(fā)生機(jī)制屬于“本虛標(biāo)實(shí)”：MIRI患者多為老年人，體質(zhì)較為特殊，身體功能處于衰退狀態(tài)，加之勞逸失調(diào)、情志不穩(wěn)定，導(dǎo)致心氣虧虛，氣血陰陽失調(diào)，此為本虛；老年人體質(zhì)較弱，如遇外界刺激及飲食失節(jié)等，易引起外邪入侵，導(dǎo)致氣血稽留于體內(nèi)或痰瘀等阻塞心之脈絡(luò)，此為標(biāo)實(shí)［49］。

對(duì)于MIRI的具體病機(jī)，各位醫(yī)家有著不同的觀點(diǎn)。有學(xué)者認(rèn)為，在心肌缺血期，血流阻塞造成氣機(jī)郁滯；在心肌再灌注期，血流再通，久郁之氣形成沖破之勢(shì)而加重心肌損傷，符合“氣滯痰瘀”的特點(diǎn)［50］。急性心肌缺血時(shí)，心臟受損，心血瘀阻，從而導(dǎo)致臟腑功能、氣機(jī)升降、水液代謝嚴(yán)重失調(diào)，體內(nèi)代謝產(chǎn)物不能被及時(shí)排出而蘊(yùn)積于體內(nèi)，從而產(chǎn)生痰、濕、瘀等病理產(chǎn)物［51］。冠狀動(dòng)脈狹窄、血液運(yùn)行不暢可導(dǎo)致心肌缺血，這個(gè)病理過程與中醫(yī)“痰瘀形成”病機(jī)相契合。人體內(nèi)廢棄物的堆積可導(dǎo)致“痰瘀”形成，而JAK2-STAT3信號(hào)通路可及時(shí)調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡，即中醫(yī)中的“除瘀”，及時(shí)清理人體內(nèi)的廢棄物，這兩者的機(jī)制較為相似。而張文高等［52］認(rèn)為，MIRI與“氣虛血瘀”存在契合點(diǎn)，心氣虛則心臟失去“泵”功能，無以使血液在全身順利流通；心氣虛則血液失去運(yùn)輸動(dòng)力，血液稽留于脈管，從而容易出現(xiàn)醫(yī)書中描述的“心動(dòng)悸，脈結(jié)代”的狀況，這與MIRI患者發(fā)病后發(fā)生心跳節(jié)律異常的情況類似。目前關(guān)于MIRI的中醫(yī)藥研究發(fā)現(xiàn)，MIRI與中醫(yī)的“熱毒”理論有一定的聯(lián)系，如MIRI的一系列病理變化與心脈瘀阻久生熱釀毒、毒邪損傷經(jīng)脈有相似之處，符合“內(nèi)生癰瘡”的中醫(yī)概念［53］。還有一些學(xué)者總結(jié)提出了“陽虛痰瘀”的觀點(diǎn)，其認(rèn)為MIRI發(fā)病期間患者心臟受到極大創(chuàng)傷，心陽暴衰，心之脈絡(luò)受阻，機(jī)體代謝失調(diào)，導(dǎo)致痰、瘀等病理產(chǎn)物，因而“陽虛痰瘀”是MIRI無復(fù)流的主要病機(jī)［54］。研究表明，炎癥因子的大量釋放可誘導(dǎo)ROS的產(chǎn)生，進(jìn)而介導(dǎo)線粒體自噬，以清除受損線粒體，而過量ROS可損傷線粒體，造成缺陷線粒體的堆積，導(dǎo)致“痰瘀”的形成，這與“陽虛痰瘀”病機(jī)也有相似之處［55］。除此之外，還有研究者認(rèn)為，MIRI的典型臨床癥狀就是再灌注期的心律失常，這與厥陰病“消渴，氣上撞心，心中疼熱……”的表現(xiàn)有著較多契合點(diǎn)［56］。

4.2 MIRI的中醫(yī)藥防治機(jī)制 目前，關(guān)于MIRI的西藥研究大多集中在可以調(diào)控缺血機(jī)制的相關(guān)受體、改變相關(guān)酶表達(dá)的藥物以及離子通道的特異性激動(dòng)劑方面，然而這些藥物有較多不良反應(yīng)［57-58］。中醫(yī)藥多層次、多靶點(diǎn)、多角度治療的特點(diǎn)與MIRI的發(fā)病機(jī)制相呼應(yīng)，且中藥的成本低廉、不良反應(yīng)少也讓其成為治療MIRI的理想選擇。例如川芎具有行氣活血的功效，有“血中之氣藥”之稱，研究表明，川芎可抑制OS誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙［59］，也可降低核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）的活性，介導(dǎo)心肌炎癥通路，進(jìn)而發(fā)揮心肌保護(hù)作用［60］；同時(shí)，川芎還可通過調(diào)控JAK2-STAT3信號(hào)通路而調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞中Caspase、Bcl的表達(dá)，抑制內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，發(fā)揮保護(hù)心肌的作用。

目前多項(xiàng)研究證明，中醫(yī)藥的抗MIRI作用與JAK2-STAT3信號(hào)通路息息相關(guān)，如陳乘波等［61］研究表明，川芎嗪作為中藥提取物可能通過激活JAK2-STAT3信號(hào)通路而抑制細(xì)胞凋亡，進(jìn)而減輕MIRI；姚橘泉等［62］表示，中藥復(fù)方加味丹參飲可以通過調(diào)控JAK2-STAT3信號(hào)通路而縮小心肌梗死面積，進(jìn)而發(fā)揮抗MIRI作用；王慶高等［63］研究顯示，扶芳藤丹參合劑預(yù)處理能夠通過激活JAK2-STAT3信號(hào)通路而減輕MIRI。另外，栝樓薤白半夏湯、芪龍膠囊、養(yǎng)心通痹湯及中藥提取物人參皂苷Rb1等均具有抗MIRI作用，且其保護(hù)心肌的作用均可能與激活JAK2-STAT3信號(hào)通路有關(guān)［64-66］；而其治療MIRI的機(jī)制采用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論可解釋為減少鈣超載、減輕大量OFR生成對(duì)機(jī)體造成的損傷、減輕心肌能量代謝障礙及血管內(nèi)皮損傷、抑制心肌細(xì)胞凋亡、增加冠狀動(dòng)脈血流灌注等［67］。

5 小結(jié)及展望

綜上所述，JAK2-STAT3信號(hào)通路可通過抑制炎癥反應(yīng)、OS、ERS、細(xì)胞凋亡等多種途徑在MIRI發(fā)生發(fā)展過程中發(fā)揮保護(hù)作用。目前關(guān)于MIRI的研究主要集中在不同藥物預(yù)處理對(duì)JAK2-STAT3信號(hào)通路的影響，且主要為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，臨床研究尚較少，且效果均有限。中醫(yī)藥多層次、多靶點(diǎn)、多角度治療及成本低廉、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)讓其成為缺血預(yù)處理藥物的理想選擇，且其抗MIRI作用與JAK2-STAT3信號(hào)通路息息相關(guān)。目前已有相關(guān)藥物開始應(yīng)用于臨床，應(yīng)該不斷挖掘中醫(yī)藥的潛能，同時(shí)結(jié)合西醫(yī)的治療優(yōu)勢(shì)，將中西醫(yī)結(jié)合理念應(yīng)用于MIRI的防治中。未來，隨著MIRI與JAK2-STAT3信號(hào)通路之間的關(guān)系逐漸被闡明，更多JAK2-STAT3信號(hào)通路調(diào)控MIRI的機(jī)制會(huì)被發(fā)掘，JAK2-STAT3信號(hào)通路有望成為MIRI潛在的治療靶點(diǎn)。

作者貢獻(xiàn)：張?jiān)睢⒔ê瓦M(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、可行性分析；張?jiān)?、侯佳豪、吳玲玲、陳思思進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；張?jiān)钭珜懻撐?；張?jiān)睢㈥愃妓?、陳嘉敏進(jìn)行論文的修訂；陳嘉敏、劉建和負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；劉建和對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

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