梅丹，陳希，倪美鑫

轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤典型的生物學(xué)特點，其中肺癌轉(zhuǎn)移的途徑包括淋巴轉(zhuǎn)移、種植性轉(zhuǎn)移、直接浸潤及血行轉(zhuǎn)移等[1]。頸部淋巴回流豐富，淋巴結(jié)多，因此成為多種腫瘤的轉(zhuǎn)移部位[2]。然而當(dāng)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)同時合并該局部蜂窩組織炎，控制感染與針對轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的化療需求出現(xiàn)矛盾時，如何處理與平衡是臨床面臨的較棘手的難題。醫(yī)師與臨床藥師密切配合，針對1例鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌合并蜂窩組織炎患者，共同制定個體化給藥方案并實施有效監(jiān)護，患者感染癥狀得以控制并順利完成化療療程，現(xiàn)報道如下。

1 病例資料

患者，女，61歲，身高165 cm，體質(zhì)量54 kg，體表面積1.59 m2，因咳嗽2個月于2019年6月至外院查胸部CT示右上肺癌伴縱膈、右鎖骨上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能大，肝右葉癌伴肝內(nèi)轉(zhuǎn)移可能；上腹部MR提示肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移，考慮多發(fā)血管瘤。2019年6月27日至南通大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院門診訴右側(cè)肩頸部局部疼痛，查體該局部皮膚呈片狀發(fā)紅，皮溫升高，以“右肺癌？及蜂窩組織炎”收治入院。患者既往史無特殊，否認(rèn)食物藥物過敏史。

入院當(dāng)天行右鎖骨上腫物穿刺，查血常規(guī)：白細胞(WBC)13.0×109/L，中性粒細胞(N)10.6×109/L，紅細胞(RBC)4.33×1012/L，血紅蛋白(Hb)119 g/L，血小板(PLT)205×109/L；生化：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶16 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶28 U/L，肌酐86 μmol/L，K+2.93 mmol/L。予莫西沙星0.4 g每天1次抗感染、氯化鉀靜脈滴注補鉀等治療。6月29日患者右肩頸部皮膚呈片狀發(fā)紅，伴觸痛，右側(cè)鎖骨可及質(zhì)硬、腫大淋巴結(jié)，有咳嗽咯痰，體溫37.5 ℃，加用阿桔片2片口服每天3次。7月2日患者咳嗽好轉(zhuǎn)，右側(cè)肩頸部局部皮膚紅腫疼痛較前好轉(zhuǎn)，稍有乏力，右鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活檢示轉(zhuǎn)移性癌，WBC 11.2×109/L，N% 78.3%，Hb 102 g/L，K+2.26 mmol/L，凝血酶原時間14.1 s，D-二聚體4.59 mg/L，加用氯化鉀片1 g每天2次口服補鉀、依諾肝素抗凝治療。7月5日患者乏力好轉(zhuǎn)，右肩頸部局部皮膚發(fā)紅顏色轉(zhuǎn)淡，無明顯觸痛，右鎖骨上淋巴結(jié)穿刺免疫組化示傾向轉(zhuǎn)移性腺鱗癌，肺來源可能大，擬行紫杉醇聯(lián)合鉑類化療。7月6—7日患者有發(fā)熱，體溫最高38.5 ℃，右側(cè)皮膚發(fā)紅、疼痛較前明顯，有咳嗽咯痰，偶有少許黃痰，查體示右側(cè)肩頸部片狀皮膚發(fā)紅稍有腫脹、伴疼痛。7月8日WBC 22.8×109/L，N% 89.0%，Hb 100 g/L，K+4.27 mmol/L，停止補鉀治療，換用哌拉西林他唑巴坦2.5 g每天2次抗感染治療，化療暫緩。7月11日患者體溫37.8 ℃，WBC 19.5×109/L，N% 87%，Hb 104 g/L，右側(cè)肩頸部局部皮膚紅腫疼痛考慮為蜂窩組織炎，不排除與局部腫大淋巴結(jié)相關(guān)，哌拉西林他唑巴坦調(diào)整劑量為3.75 g每8小時1次。7月12日患者右側(cè)肩頸部局部皮膚紅腫疼痛較前好轉(zhuǎn)，患者及家屬要求化療，予紫杉醇脂質(zhì)體210 mg第1天+卡鉑0.4 g第2天化療一周期。7月15日患者低熱、盜汗，右側(cè)肩頸部紅腫疼痛較前加重，范圍擴大，有咳嗽咯痰，為白痰，WBC 24.7×109/L，N% 95.0%，Hb 98 g/L，K+3.56 mmol/L，加用萬古霉素1.0 g每12小時1次，查紅細胞沉降率36 mm/h，C反應(yīng)蛋白32 mg/L。7月17日監(jiān)測萬古霉素血藥谷濃度為16.2 μg/ml，WBC 4.8×109/L，N% 82.7%，Hb 88 g/L。7月18日患者嘔吐多次，體溫波動，最高38.5 ℃，但右側(cè)肩頸部局部疼痛不適自覺較前好轉(zhuǎn)，WBC 3.5×109/L，N 2.7×109/L，Hb 89 g/L，予止吐、升高白細胞等治療。7月20日患者無發(fā)熱，局部皮膚紅腫較前好轉(zhuǎn)，有咳嗽咯痰，WBC 6.7×109/L，N 4.6×109/L，Hb 80 g/L；7月22日WBC 27.2×109/L，N 24.6×109/L，Hb 80 g/L，K+2.26 mmol/L，D-二聚體1.59 mg/L，予氯化鉀1.5 g靜脈滴注每天2次聯(lián)合氯化鉀緩釋片1 g口服每天2次補鉀。7月23日患者右側(cè)肩頸部局部皮膚色素沉著，無紅腫疼痛，局部皮溫正常，稍有咳嗽咯痰，K+3.08 mmol/L，患者堅持出院，予帶氯化鉀緩釋片出院。

2 討 論

2.1 化療方案選擇分析 患者行鎖骨上淋巴結(jié)穿刺活檢，免疫組化提示傾向轉(zhuǎn)移性腺鱗癌，肺來源可能大。文獻報道腺鱗癌為肺癌的一種少見亞型，約占肺癌的1.33%[3]，為腺癌和鱗癌兩種惡性組織成分同時在腫瘤組織中存在，其中任何一種成分至少占全部腫瘤的10%。由于肺腺鱗癌組織成分較復(fù)雜，侵襲性高，預(yù)后較肺腺癌或肺鱗癌患者差[4]，目前并未形成統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)治療方案。臨床上早期肺腺鱗癌的治療以手術(shù)治療為主，輔以化療等綜合治療。目前化療方案選擇參照非小細胞肺癌(NSCLC)，亦有研究者認(rèn)為靶向治療可作為肺腺鱗癌的治療選擇[5]。根據(jù)NCCN非小細胞肺癌臨床實踐指南(Version 3，2019)[6]，晚期NSCLC一線化療首選紫杉類、培美曲塞、依托泊苷、吉西他濱等聯(lián)合鉑類，其中培美曲塞因在肺鱗癌患者中未能改善患者的總生存期、無疾病進展生存期[7]，一般不推薦用于肺鱗癌的治療，本例患者最終選用紫杉醇脂質(zhì)體聯(lián)合卡鉑方案進行化療。

2.2 抗感染方案分析 該淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌患者淋巴結(jié)處合并蜂窩組織炎，PS評分3分，需控制感染改善癥狀后方可進行化療，防止化療后免疫力進一步降低加重感染。蜂窩組織炎是最常見的皮膚及軟組織感染，是皮下、筋膜下、肌間隙或深部蜂窩組織的一種急性化膿性感染，主要致病菌為A族鏈球菌和金黃色葡萄球菌。根據(jù)2014年美國感染病協(xié)會(IDSA)實踐指南《皮膚軟組織感染的診斷與管理》[8]蜂窩組織炎首選抗菌藥物為青霉素G或頭孢唑林，若青霉素過敏或效果不佳，考慮萬古霉素。該患者初始經(jīng)驗性用藥選用廣譜青霉素類抗菌藥物哌拉西林他唑巴坦，可同時覆蓋革蘭陰性桿菌和革蘭陽性球菌，但并非皮膚及軟組織感染的首選抗菌藥物。另外，由于我院哌拉西林他唑巴坦品種、規(guī)格及相應(yīng)說明書的限制，我院臨床使用哌拉西林他唑巴坦一般用法用量為2.5 g每天2次，然而輕中度感染熱病、感染性疾病相關(guān)指南均推薦哌拉西林他唑巴坦劑量為3.75 g每8小時1次～4.5 g每8小時1次，因此初始抗感染效果不佳時臨床藥師建議調(diào)整哌拉西林他唑巴坦劑量或換用頭孢唑林。臨床醫(yī)師對哌拉西林他唑巴坦的用法用量超說明用藥存在疑慮，藥師將感染性疾病相關(guān)指南、熱病等相關(guān)依據(jù)與臨床醫(yī)師溝通，詳細交代超說明書用藥流程，最終臨床醫(yī)師接受，并將哌拉西林他唑巴坦劑量調(diào)整至3.75 g每8小時1次(規(guī)格2.5 g/支，每次1.5支)，調(diào)整劑量第2天患者淋巴結(jié)紅腫伴疼痛明顯好轉(zhuǎn)，患者及家屬化療意愿強烈，再次要求化療，PS評分2分，且考慮患者鎖骨上淋巴結(jié)紅腫熱痛不排除局部轉(zhuǎn)移性腫大淋巴結(jié)，故予以化療。然而化療后第4天患者淋巴結(jié)紅腫疼痛較前加重，范圍擴大，伴咳嗽咯痰，查血常規(guī)示血象升高明顯，考慮感染未能控制，臨床藥師與醫(yī)師積極溝通，認(rèn)為該患者皮膚軟組織感染病原菌可能為耐藥陽性菌，建議換用萬古霉素抗感染治療，并行萬古霉素血藥濃度監(jiān)測，臨床均接受。最終患者體溫、血象恢復(fù)正常，淋巴結(jié)處紅腫熱痛癥狀均明顯改善。

2.3 藥學(xué)監(jiān)護分析

2.3.1 提醒護士注意藥物滴注時間：萬古霉素的配制及輸注速度是保證輸液安全的重要環(huán)節(jié)。以5%葡萄糖注射液、0.9%氯化鈉注射液、乳酸林格液稀釋成最終濃度為5 g/L溶液供靜脈滴注。最大輸注速率應(yīng)<10 mg/min，如果滴速過快(滴注時間<60 min)，容易出現(xiàn)低血壓、喘息、蕁麻疹或瘙癢等類過敏性反應(yīng)及紅人綜合征[9-10]，一般在停止輸注后可緩解。嚴(yán)重者可引起以胸痛、呼吸困難為主要表現(xiàn)的嗜酸性粒細胞肺炎[11]。因此臨床藥師要提醒護士在輸注萬古霉素時注意滴注時間并密切觀察。

2.3.2 治療藥物監(jiān)測注意事項監(jiān)護：監(jiān)測萬古霉素血藥濃度對保障患者用藥安全、有效具有重要意義。臨床萬古霉素血藥濃度異常與很多因素相關(guān)，除患者腎功能狀態(tài)、藥物劑量大小、測定方法的穩(wěn)定性與準(zhǔn)確性外，還有容易被忽略的樣本采集的規(guī)范性和醫(yī)囑執(zhí)行的準(zhǔn)確性等。有研究者統(tǒng)計得出由于標(biāo)本留取行為不規(guī)范導(dǎo)致萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果無效的約占總結(jié)果的30%[12]。臨床藥師在工作中發(fā)現(xiàn)部分醫(yī)師和護士對萬古霉素血藥濃度監(jiān)測采血時機的理解存在偏差。指南[13-14]推薦腎功能正常的患者，萬古霉素血藥谷濃度采血時機通常為給藥48 h后使用下一劑萬古霉素前0.5 h內(nèi)采血，而血藥峰濃度為給藥48 h后使用下一劑萬古霉素結(jié)束后1 h采血，然而臨床實踐中血藥峰濃度采血時機常被誤解為從靜脈滴注萬古霉素開始算起1 h采血，而萬古霉素1 g的滴注時間通常不少于1 h，此時采血萬古霉素或正在滴注中或剛滴注完，血藥濃度遠遠高于滴注結(jié)束后1 h的血藥濃度，造成測定結(jié)果的偏差。故臨床藥師在萬古霉素血藥濃度監(jiān)測前與醫(yī)師、護士進行有效溝通，保證取樣時機和醫(yī)囑執(zhí)行的準(zhǔn)確性。本例患者萬古霉素血藥濃度監(jiān)測結(jié)果顯示谷濃度為16.2 μg/ml，達有效濃度，腎功能監(jiān)測結(jié)果正常。

2.3.3 嚴(yán)重低鉀血癥的監(jiān)護：本例患者入院時血鉀2.93 mmol/L，臨床醫(yī)師遵循補鉀原則合理補鉀，臨床藥師將補鉀的重要性告知患者并密切監(jiān)護，該患者血鉀水平恢復(fù)正常。然而化療后患者嘔吐劇烈，經(jīng)胃腸道丟失鉀離子過多，且說明書中卡鉑、哌拉西林他唑巴坦均會導(dǎo)致低鉀血癥的發(fā)生，故臨床藥師提醒臨床復(fù)查患者血鉀水平，結(jié)果血鉀僅有2.26 mmol/L，達到嚴(yán)重低鉀血癥，加強止吐、補鉀治療后帶氯化鉀緩釋片出院，出院后臨床藥師隨訪患者血鉀水平逐漸恢復(fù)正常。

3 小 結(jié)

臨床藥師積極參與本例病例治療過程，協(xié)助臨床完成抗感染藥物劑量的調(diào)整、可能病原菌的分析及藥物的選擇，與臨床醫(yī)師共同處理了轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)合并蜂窩組織炎時控制感染與針對轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的化療需求的矛盾，并通過測定萬古霉素血藥濃度與相關(guān)注意事項監(jiān)護給臨床抗感染治療帶來數(shù)據(jù)支撐和信心，同時對患者嚴(yán)重低鉀血癥的補鉀治療做了必要的用藥教育、監(jiān)護和隨訪。此外，在抗腫瘤治療方案選擇時要綜合考慮患者的狀態(tài)、指南的推薦及患者和家屬的意愿，實現(xiàn)真正意義的個體化給藥。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。