林海霞，周迪，賴(lài)彪，官真水

多重耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌(MDRAB)是指對(duì)抗假單胞菌頭孢菌素、抗假單胞菌碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物、含有β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的復(fù)合制劑、氟喹諾類(lèi)抗菌藥物、氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物中至少3種耐藥的菌株[1]。鮑曼不動(dòng)桿菌廣泛分布于自然環(huán)境中(包括醫(yī)院環(huán)境)，是人類(lèi)呼吸道、胃腸道、生殖道的正常菌群，也是一種條件致病菌，免疫力低下的患者容易發(fā)生感染，嚴(yán)重者導(dǎo)致死亡[2-3]。隨著各類(lèi)廣譜抗菌藥物的使用，鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率逐年增加[4-5]。2014—2019年全國(guó)耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)的數(shù)據(jù)顯示，鮑曼不動(dòng)桿菌的檢出率在革蘭陰性桿菌中排名前五，且對(duì)各種抗菌藥物的耐藥性也趨于嚴(yán)重，大多高于50%[6]。近年來(lái)筆者醫(yī)院鮑曼不動(dòng)桿菌檢出率及耐藥率也逐漸上升,MDRAB對(duì)醫(yī)院使用的藥敏板中多種抗菌藥物耐藥率趨于100%。在區(qū)縣級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，對(duì)于MDRAB感染的治療面臨三大挑戰(zhàn)：(1)面對(duì)全耐藥的藥敏結(jié)果，無(wú)藥可選；(2)醫(yī)院局限的抗菌藥物目錄，難以選擇，對(duì)于區(qū)縣級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，對(duì)MDRAB敏感且有效的抗菌藥物如替加環(huán)素、多黏菌素難以購(gòu)入，且替加環(huán)素在成都地區(qū)限制三級(jí)甲等醫(yī)院使用[7]；(3)有限的醫(yī)療條件。在區(qū)縣級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)很難配置血藥濃度監(jiān)測(cè)儀，對(duì)于肝腎功能不全、低蛋白血癥的患者或治療窗較窄的藥物，難以保障患者的用藥安全。為進(jìn)一步提高醫(yī)院MDRAB感染的治療效果，臨床藥師充分利用質(zhì)量管理工具查找原因，對(duì)MDRAB感染患者制定個(gè)體化用藥方案，并對(duì)患者用藥進(jìn)行精細(xì)化管理，確保患者治療的有效、安全。

1 資料與方法

1.1 一般資料 將成都市雙流區(qū)第一人民醫(yī)院/四川大學(xué)華西空港醫(yī)院數(shù)據(jù)庫(kù)作為試驗(yàn)樣本池，利用醫(yī)院HIS系統(tǒng)，選擇2018—2019年肺部MDRAB感染患者23例為干預(yù)前組，男12例，女11例；平均年齡(73.5±4.11)歲。2020年臨床藥師運(yùn)用質(zhì)量管理工具PDCA循環(huán)法對(duì)MDRAB感染的治療進(jìn)行專(zhuān)項(xiàng)整改，選擇2020年1月—2021年6月肺部MDRAB感染患者36例作為干預(yù)后組，男17例，女19例；平均年齡(66.57±3.42)歲。2組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審批同意。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 入組標(biāo)準(zhǔn)：符合MDRAB感染的診斷標(biāo)準(zhǔn)，未參與其他同期臨床試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：治療期間死亡的患者；中途終止治療者；治療前體溫正常及治療前感染指標(biāo)PCT≤0.25 ng/ml者。

1.3 干預(yù)方法 干預(yù)前組采取常規(guī)干預(yù)，干預(yù)后組由臨床藥師運(yùn)用質(zhì)量管理工具PDCA循環(huán)法進(jìn)行干預(yù)：臨床藥師利用魚(yú)骨圖從人、機(jī)、料、環(huán)、法5個(gè)方面找出相關(guān)原因，見(jiàn)圖1。根據(jù)魚(yú)骨圖所歸納的原因，依據(jù)“二八法則”確定整改的主要問(wèn)題，即臨床藥師的干預(yù)作為改進(jìn)重點(diǎn)，具體干預(yù)措施：(1)治療前：①將醫(yī)院所有臨床科室分別劃分到各臨床藥師，每個(gè)臨床藥師服務(wù)前移到各臨床科室，在各專(zhuān)科開(kāi)展藥學(xué)查房，及時(shí)參與MDRAB感染的治療；②針對(duì)MDRAB，查閱相關(guān)治療指南及全國(guó)耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)數(shù)據(jù)[1，5]，根據(jù)患者基本情況，為患者制定個(gè)體化治療方案。(2)治療中：①臨床藥師全程參與對(duì)患者治療的精細(xì)化管理，并結(jié)合臨床情況，及時(shí)評(píng)估治療效果；②在無(wú)血藥濃度監(jiān)測(cè)的情況下，密切做好用藥監(jiān)護(hù)，確保治療的安全性；③進(jìn)行用藥教育，讓患者及家屬參與治療過(guò)程，便于及時(shí)發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。(3)治療后：臨床藥師根據(jù)醫(yī)院臨床治療情況，及時(shí)總結(jié)每例治療案例，針對(duì)MDRAB總結(jié)出經(jīng)驗(yàn)的治療方案供臨床使用。執(zhí)行期間醫(yī)院藥事管理委員會(huì)不定期進(jìn)行督查，以確保整改計(jì)劃的按相關(guān)規(guī)定執(zhí)行。2021年7月進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，并進(jìn)行經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，根據(jù)研究結(jié)果討論決定是否將本次整改措施作為標(biāo)準(zhǔn)化流程、是否進(jìn)入下一個(gè)PDCA循環(huán)。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組治療效果、體溫恢復(fù)正常時(shí)間、PCT降至0.25 ng/ml所需時(shí)間、抗菌藥物治療療程、抗菌藥物治療費(fèi)用及不良反應(yīng)。

1.5 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 有效：治療完成后，患者體溫恢復(fù)正常，咳嗽咯痰癥狀明顯減輕或徹底消失，感染指標(biāo)PCT等相關(guān)輔助檢查恢復(fù)正常；無(wú)效：首次治療方案用藥5～7 d后，癥狀無(wú)改變或惡化，相關(guān)輔助檢查均未得到有效改善，感染未得到有效控制需重新調(diào)整治療方案或轉(zhuǎn)入上級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 干預(yù)后組治療有效27例，無(wú)效9例，治療有效率為75.00%；干預(yù)前組治療有效10例，無(wú)效13例，治療有效率為43.48%，干預(yù)后組治療有效率高于干預(yù)前組(χ2=5.963，P=0.015)。

2.2 體溫恢復(fù)正常時(shí)間、PCT降至0.25 ng/ml所需時(shí)間、抗菌藥物治療療程、抗菌藥物治療費(fèi)用比較 干預(yù)后組體溫恢復(fù)正常時(shí)間、PCT降至0.25 ng/ml所需時(shí)間、抗菌藥物治療療程均短于干預(yù)前組，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；干預(yù)后組抗菌藥物治療費(fèi)用少于干預(yù)前組(P<0.01)，見(jiàn)表1。

2.3 不良反應(yīng) 干預(yù)后組發(fā)生腹瀉5例，干預(yù)前組發(fā)生腹瀉9例，干預(yù)后組不良反應(yīng)總發(fā)生率為13.89%(5/36)，低于干預(yù)前組的39.13%(9/23)(χ2=4.941，P=0.026)。

3 討 論

在區(qū)縣級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，MDRAB感染治療面臨三大挑戰(zhàn)的情況下，干預(yù)前組治療方案主要是單用頭孢哌酮舒巴坦鈉2 g每8小時(shí)1次或聯(lián)合碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物。此方案存在以下不足：(1)舒巴坦劑量不足，得不到最佳的治療效果，且增加耐藥的風(fēng)險(xiǎn)；(2)MDRAB對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物耐藥率高，使用其抗感染效果不佳，且治療費(fèi)用昂貴；(3)無(wú)臨床藥師參與，患者未能得到精準(zhǔn)的藥學(xué)服務(wù)。

臨床藥師為患者制定個(gè)體化用藥方案，可提高M(jìn)DRAB感染治療有效率。針對(duì)干預(yù)前組干預(yù)方案的不足，臨床藥師通過(guò)查閱全國(guó)耐藥監(jiān)測(cè)網(wǎng)相關(guān)數(shù)據(jù)，了解鮑曼不動(dòng)桿菌在全國(guó)及本省的耐藥趨勢(shì)，2014—2019年的數(shù)據(jù)顯示，該病原菌對(duì)頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉的耐藥率為29.7%～38.0%，對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物耐藥率高達(dá)54.5%～59.8%[6]。同時(shí)結(jié)合MDRAB治療相關(guān)指南推薦，對(duì)于MDRAB的治療需聯(lián)合用藥，如以舒巴坦制劑為主的聯(lián)合用藥[1]。根據(jù)醫(yī)院檢驗(yàn)科提供的藥敏試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)合抗菌藥物目錄及以往的治療經(jīng)驗(yàn)，最終鎖定頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉3 g每8小時(shí)1次聯(lián)合阿米卡星0.4～0.6 g每天1次的用藥方案。舒巴坦屬于不可逆性β-內(nèi)酰胺酶抑菌劑，能抑制多種β-內(nèi)酰胺酶，還能與不動(dòng)桿菌青霉素結(jié)合蛋白2a結(jié)合，發(fā)揮殺菌作用。因舒巴坦單獨(dú)制劑具有較高的耐藥率，故常與頭孢類(lèi)組成復(fù)合制劑，并成為臨床治療鮑曼不動(dòng)桿菌的主要藥物之一[8-9]。阿米卡星屬于氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物，有較高的鈍化酶穩(wěn)定性，能有效清除對(duì)氨基糖苷類(lèi)耐藥的多種病原菌。多篇文獻(xiàn)報(bào)道，將阿米卡星與頭孢哌酮鈉舒巴坦聯(lián)合使用，具有較好的協(xié)同效果，對(duì)MDRAB感染的治療效果較好[10-11]。本研究結(jié)果顯示，通過(guò)臨床藥師的參與，對(duì)患者進(jìn)行個(gè)體化用藥方案的制定及精準(zhǔn)的藥學(xué)服務(wù)，干預(yù)后組治療有效率高于干預(yù)前組。在有限的醫(yī)療條件下，臨床藥師的參與可提高M(jìn)DRAB感染治療的有效率，也解除區(qū)縣級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)面臨MDRAB感染無(wú)藥可用的局面。

臨床藥師對(duì)患者治療過(guò)程中的精細(xì)化管理，可確保治療的安全性。對(duì)于肝腎功能不全的患者，臨床藥師對(duì)所用抗菌藥物的代謝途徑、結(jié)合患者肝腎功能情況，調(diào)整藥物劑量或給藥間隔時(shí)間[1]。對(duì)于低蛋白血癥的患者，因低蛋白血癥可影響蛋白結(jié)合率高的抗菌藥物PK/PD，最終影響抗感染效果，如頭孢哌酮蛋白結(jié)合率高達(dá)90%，該藥物屬于時(shí)間依賴(lài)性抗菌藥物，需通過(guò)增加給藥頻次、延長(zhǎng)持續(xù)靜脈滴注時(shí)間提高T%>MIC，達(dá)到抗感染的效果[12-13]。對(duì)于治療窗窄的抗菌藥物(如阿米卡星)，在無(wú)血藥濃度監(jiān)測(cè)的情況下，通過(guò)醫(yī)師、護(hù)士、臨床藥師及患者家屬的共同協(xié)作，對(duì)患者進(jìn)行精細(xì)化管理及密切監(jiān)護(hù)(每天尿量、聽(tīng)力情況)，根據(jù)患者治療效果及監(jiān)測(cè)結(jié)果(腎功能)，及時(shí)評(píng)估及調(diào)整藥物使用劑量，確?；颊咧委煹陌踩訹14-15]。臨床藥師對(duì)患者及家屬進(jìn)行用藥教育，讓其參與治療的整個(gè)過(guò)程，了解所用藥物的注意事項(xiàng)，便于減少或避免藥物不良反應(yīng)的發(fā)生。本研究結(jié)果顯示，臨床藥師對(duì)患者的精細(xì)化管理，可減少治療中藥物不良反應(yīng)的發(fā)生，保障治療的安全性。

臨床藥師的參與減輕了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。MDRAB感染后，大多數(shù)患者病情加重，可導(dǎo)致多器官功能衰竭，甚至危及生命安全，相應(yīng)的治療費(fèi)用也會(huì)明顯增加，給患者及國(guó)家?guī)?lái)巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[16]。有研究報(bào)道，碳青霉烯類(lèi)耐藥的鮑曼不動(dòng)桿菌感染患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)明顯高于碳青霉烯敏感的鮑曼不桿菌感染者[17]。本研究納入的患者均為MDRAB感染，且大多數(shù)對(duì)碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物耐藥，臨床藥師針對(duì)干預(yù)后組患者，避免使用碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物，而選用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉聯(lián)合阿米卡星的替代治療，兩種藥物每天治療費(fèi)用少于碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物。臨床藥師的參與可在保證MDRAB治療有效情況下，明顯減少患者的治療費(fèi)用，減輕患者就醫(yī)負(fù)擔(dān)。

本研究因病例來(lái)源有限，納入樣本量較少，故2組體溫恢復(fù)時(shí)間、PCT下降時(shí)間及抗菌藥物治療療程均無(wú)顯著性差異，但數(shù)據(jù)顯示，干預(yù)后組所需時(shí)間均短于干預(yù)前組，如增加樣本量，組間可能會(huì)出現(xiàn)顯著性差異。根據(jù)相關(guān)共識(shí)，本文選擇PCT下降0.25 ng/ml作為抗感染治療有效的標(biāo)準(zhǔn)之一[18]，但因2組患者PCT的初始值有所不同，故下降至0.25 ng/ml所需時(shí)間不同，也可能導(dǎo)致2組無(wú)顯著性差異。

綜上所述，臨床藥師利用質(zhì)量管理工具成功提高了MDRAB感染的治療有效率，本次的干預(yù)措施將在醫(yī)院標(biāo)準(zhǔn)化、常態(tài)化，這也給臨床藥師參與其他病種的治療帶來(lái)啟發(fā)。在區(qū)縣級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)，醫(yī)療資源有限，可充分利用臨床藥師的優(yōu)勢(shì)，讓臨床藥師參與患者的治療，可進(jìn)一步確保患者治療的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性。

利益沖突：所有作者聲明無(wú)利益沖突。