武傳欣 李建英 董洪哲

造影劑腎病(Contrast-Induced Nephropathy,CIN)是指血管(靜脈或動脈)內(nèi)應用造影劑后導致的急性腎損傷(AKI)，目前應用最廣泛的是2011年歐洲泌尿放療協(xié)會造影劑安全委員會提出的概念:造影劑(CM)使用3 d以內(nèi)血清肌酸酐升高至少25%或44 μmol/L，并排除其他導致腎損傷的病因[1]。CIN是醫(yī)源性腎損害的第三大原因，僅次于腎灌注不足和腎毒性藥物導致的急性腎衰竭，約占住院患者全部急性腎損傷的11%[2]。本文就近年來CIN的中西醫(yī)防治進展方面作一綜述，為CIN的診治提供新參考。

1 CIN的發(fā)病機制

1.1 腎臟血流動力學改變及腎髓質(zhì)缺血缺氧CM進入腎臟血管時，腎臟血流經(jīng)過短暫擴張后持續(xù)劇烈收縮，發(fā)生腎髓質(zhì)“盜血”現(xiàn)象，由于腎髓質(zhì)對缺血缺氧尤為敏感，在血流量減少時腎髓質(zhì)血供更易受到影響；CM在腎小管內(nèi)自由濾過時，細胞外液滲透壓增加，致密斑感知滲透壓變化后引發(fā)球管反饋，使入球小動脈收縮，同時激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)，最終引發(fā)AKI。另外CIN的發(fā)生與內(nèi)皮素、腺苷、一氧化氮(NO)等有關(guān)系，CM可增加內(nèi)皮素、腺苷等血管收縮因子的釋放，抑制NO的等血管舒張因子的作用[3]。

1.2 CM對腎小管的直接毒性作用CM對腎小管細胞的直接毒性作用主要包括空泡形成，線粒體功能改變甚至凋亡。CM具有高滲透、高黏滯等特點，在腎小管內(nèi)引起高滲狀態(tài)，可直接損傷腎小管內(nèi)皮細胞，導致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，細胞溶質(zhì)Ca2+積聚，溶酶體破裂，組織蛋白酶釋放等最終導致腎小管上皮細胞DNA損傷[4]，其病理特征為近曲小管上皮細胞發(fā)生空泡樣改變、細胞極性紊亂甚至凋亡；CM損傷腎小管細胞線粒體膜，細胞色素C釋放，破壞質(zhì)膜完整性。

1.3 氧化應激氧化應激亦參與的CIN的發(fā)生。CM可降低腎小管上皮細胞的生物活性、增加脂質(zhì)過氧化反應、促進氧自由基(ROS)的產(chǎn)生，ROS對DNA和蛋白質(zhì)造成直接損傷，同時活性氧可清除NO，減弱其舒血管效應。同時進一步氧化應激，產(chǎn)生更多的活性氧類，形成惡性循環(huán)[5]。

2 早期腎損傷標志物

血清肌酐(Scr)是目前評價腎功能應用最廣泛的指標，但由于Scr通常在腎小球濾過率(GFR)≤50%時才會超過正常值，故目前認為采用Scr診斷CIN可能會延誤病情。

腎臟是Cys C代謝的唯一器官，是一種可以理想地反映腎小球濾過功能的內(nèi)源性標記物，與GFR相關(guān)性良好[6]。中性粒細胞明膠酶相關(guān)載脂蛋白(NGAL)是一新型的脂籠蛋白，在受損的上皮細胞中顯著表達[7]。王釗華等[8]在一項研究中證實了在急性腎損傷的早期NGAL即明顯升高。尿液中腎損傷分子-1(KIM-1)在正常的腎組織中表達輕微，但在缺血缺氧時在腎小管近段呈高度表達，因此監(jiān)測尿中KIM-1水平可間接判斷腎損傷情況。KAI等[9]研究結(jié)果顯示，術(shù)前氨基末端腦鈉尿肽(NT-proBNP)水平是CIN和長期病死率的重要且獨立的預測指標，行擇期PCI術(shù)的老年患者建議術(shù)前查NT-proBNP水平，且預測CIN的最佳臨界點為1133 pg/ml。

其他生物學標志物如白介素-6、白介素-8、白介素-18、超敏C反應蛋白、肝臟型尿脂肪酸結(jié)合蛋白等在CIN的早期診斷中均具有良好的應用前景。

3 西醫(yī)防治CIN的相關(guān)研究

使用CM患者應監(jiān)測腎功能，避免使用腎毒性藥物，目前CIN尚無標準的治療措施，嚴重者需透析治療，預防是降低CIN發(fā)病率的重要手段。

3.1 評估CIN發(fā)生風險對患者進行風險性評估，明確高危因素十分重要。對比劑腎病中國專家共識提出分層、水化、限量、等滲4個預防CIN的原則[10]。目前應用于臨床的風險預測評分模型有Mehran評分、CHA2DS2-VASc評分及Chen評分。其中最廣泛應用的有Mehran評分，一項中國的回顧性研究顯示[11]，隨著Mehran評分的危險分數(shù)升高，CIN發(fā)病率隨之升高。

3.2 控制造影劑的類型和劑量目前臨床上較多采用非離子型等滲CM，國外一項研究中，接受低滲型CM和等滲型CM的2組患者中，CIN發(fā)生率沒有差異[12]。中國共識指出，應在滿足成像/診斷的前提下，使用最小劑量的碘對比劑[13]。碘對比劑的最大使用劑量可參考Cigarroa計算公式：[5 ml×體質(zhì)量(kg)/ 血清肌酐(mg/dl)](不超過300 ml)[14]。

3.3 充分水化治療水化具有安全、有效、經(jīng)濟等特點，是目前公認的CIN的防治手段。水化機制可解釋為：通過增加血容量從而增加腎血流灌注量，減輕腎臟缺血性損傷；抑制球管反饋，降低造影劑濃度；降低腎小管內(nèi)造影劑濃度，降低毒性作用。Solomon等[15]關(guān)于口服水化的觀點提示，使用造影劑的患者在進行靜脈水化治療的基礎上，應考慮將口服液作為補充治療。

既往研究前腺素可通過舒張血管保護腎功能，一項隨機對照研究中觀察了前列地爾的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)水化的基礎上加用前列地爾可能預防低?；颊逤IN的發(fā)生[16]。另有一項Meta分析[17]表明，在使用低滲CM的患者中，與靜脈注射生理鹽水相比，使用N-乙酰半胱氨酸加靜脈注射生理鹽水和使用他汀類藥物加N-乙酰半胱氨酸加靜脈注射生理鹽水可顯著降低CIN發(fā)生率。

3.4 口服藥物治療抗氧化劑治療的目的是減輕CM對腎小管的毒性作用或清除由于缺血缺氧性損傷誘導釋放的氧自由基。N-乙酰半胱氨酸(NAC)具有抗氧化的作用，Baskurt等[18]的一項隨機對照研究中顯示，行冠狀動脈造影術(shù)的患者[eGFR在30～60 ml/(min·1.73 m2)]中，除生理鹽水外，口服NAC+茶堿在預防CIN同樣具有良好的療效。目前發(fā)現(xiàn)他汀類藥物可降低氧化應激、降低炎癥反應，從而保護腎功能。He等[19]的一項動物實驗研究提示，阿托伐他汀可以上調(diào) Hsp27在體內(nèi)和體外表達以預防CM誘導腎小管細胞凋亡，最終預防CIN的發(fā)生。其他可能有效的藥物有維生素C、維生素E、曲美他嗪、普羅布考、氨茶堿、前列地爾等。

3.5 血液凈化血液凈化可有效清除60%～90%CM，由于其費用較高且易出現(xiàn)多種并發(fā)癥，目前指南不推薦對高?；颊卟捎醚哼^濾方式清除CM。

4 中醫(yī)藥防治CIN的相關(guān)研究

4.1 CIN的中醫(yī)認識中醫(yī)學無與CIN相對應的病名，根據(jù)CIN的臨床表現(xiàn)，將其歸屬于“水腫”“癃閉”“關(guān)格”“腎風”等疾病范疇。龔學忠[20]認為此病病機為毒瘀互結(jié)。病性為本虛標實，以“脾腎虧虛”為本，“瘀毒”“濕濁”為標。行PCI術(shù)者素體虧虛，無力布散津液，運行氣血無權(quán)，水濕、瘀血等病理產(chǎn)物蓄積過多轉(zhuǎn)化為毒，又復受造影劑侵襲，臟腑功能失調(diào)，則進一步影響氣血津液輸布，水濕瘀毒阻滯腎絡，最終會發(fā)為“癃閉”“關(guān)格”。治療應在遵循扶正祛邪總治則的基礎上，根據(jù)不同病機采用不同的治法和方藥：針對濕熱濁毒為主，治以宣肺解毒，利濕消腫；瘀血為主者，治以活血化瘀；久虛者，治以溫陽補腎行氣利水。

4.2 中成藥治療CIN王忠良等[21]運用丹紅注射液干預CM腎損害患者1周，發(fā)現(xiàn)丹紅注射液可降低血清SCr、CysC水平，減少尿微量白蛋白、β2-微球蛋白，并且能促進腎功能恢復，減輕腎小管損傷?，F(xiàn)代藥理學表明丹紅注射液可通過下調(diào)細胞間黏附分子-1表達，減輕炎癥反應對移植腎的損傷[22]。有研究顯示，尿毒清顆粒可減輕炎性反應，降低動脈內(nèi)使用對比劑3 d后Scr的最高值和CIN發(fā)生率，對CIN有一定的預防作用[23，24]。楊軍等[25]研究發(fā)現(xiàn)，丹參川芎嗪注射液可降低心腎綜合征模型組大鼠血清Scr、BUN、BNP水平，減輕腎臟組織病理損傷，且呈劑量相關(guān)性。漆映輝等[26]的研究表明，黃芪注射液干預治療可明顯抑制慢性腎臟病患者注射CM后尿中NGAL、KIM-1及SCr等腎功能指標的上升，但未觀察到在降低 CIN 發(fā)病率方面有明顯優(yōu)勢。

4.3 經(jīng)方治療CIN玄進等[27]研究五苓散對冠心病患者PCI術(shù)后CIN發(fā)生率的影響，發(fā)現(xiàn)五苓散可改善腎功能，減輕腎損傷，降低CIN發(fā)生率。范麗等[28]觀察補腎活血方治療對比劑誘導的急性腎損傷患者243例，發(fā)現(xiàn)觀察組外周血Cys C、BUN、Scr、腫瘤壞死因子-α、C-反應蛋白、白介素-6、KIM-1和NGAL均低于對照組，說明補腎活血方能有效降低氧化應激和炎性反應, 以減輕腎功能損傷。

4.4 單味中藥及其有效成分治療CIN甘草酸苷提取于傳統(tǒng)中藥材甘草中，在腎臟保護方面，甘草酸可降低FSGS大鼠尿蛋白水平，改善膽固醇代謝，并降低腎組織病理損傷[29]。有研究顯示，甘草酸可抑制CIN大鼠巨噬細胞來源外泌體上調(diào)，從而減輕腎小管上皮細胞凋亡和炎癥反應[30]。龔學忠等[31]研究發(fā)現(xiàn)，制大黃-川芎藥對可抑制劑CIN大鼠腎小管上皮細胞凋亡，減輕氧化應激損傷，驗證了該藥對可能通過抑制核因子E2相關(guān)因子/血紅素加氧酶-1通路(Nrf2/HO-1)活化起到保護大鼠腎功能的作用。冬蟲夏草味甘性溫，具有補益肺腎、填精益髓之功效。現(xiàn)代藥理研究表明，冬蟲夏草具有抗氧化、抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抗纖維化等作用。研究顯示，冬蟲夏草可改善糖尿病大鼠CIN后腎組織損傷程度，增強腎功能，且呈劑量相關(guān)性，推測冬蟲夏草可通過抗氧化、抗凋亡、抑制過氧化反應等途徑對CIN大鼠發(fā)揮保護作用[32]。

5 結(jié)語

綜上所述，CIN在一般人群中發(fā)病率較低，但在合并慢性腎功能不全及其他危險因素的患者中發(fā)生率明顯增加，從而增加腎臟及心血管不良事件發(fā)生率，降低患者生存質(zhì)量。CIN發(fā)病機制多樣化，主要與腎臟血流動力學改變、CM對腎臟的毒性作用以及氧化應激等有關(guān)。目前，西醫(yī)主要有術(shù)后水化、監(jiān)測腎功能、避免合用腎毒性藥物、維持有效血容量等非特異性治療，但CIN高危人群的防治效果不佳。中醫(yī)藥可緩解CIN患者癥狀，減輕腎損害，根據(jù)CIN毒瘀互結(jié)的病機特點，中醫(yī)治法主要有解毒化瘀、扶正祛邪，同時兼顧脾胃、肺腎、心腎等。有關(guān)CIN的研究主要存在以下問題：治療藥物作用靶點不明確，對此病細胞分子生物水平的微觀研究待加強；臨床研究樣本偏少，缺乏大樣本實驗；對中藥及其有效成分研究不足，作用機制方面研究欠深入等，需要結(jié)合臨床開展進一步的深入研究，發(fā)現(xiàn)更多確切證據(jù)，為CIN的防治提供新的方法。