李玉群,安恒慶
(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科,新疆 烏魯木齊 830054)
前列腺癌(prostate cancer,PCa)是世界范圍內(nèi)男性第二大常見(jiàn)的惡性腫瘤,同時(shí)也位居全球男性癌癥死亡原因的第五位。據(jù)統(tǒng)計(jì),2020 年全世界PCa 新發(fā)病人數(shù)約為141.4 萬(wàn)人,并約有37.5 萬(wàn)人死于PCa[1]。PCa 嚴(yán)重威脅著男性的生命健康,而診斷的及時(shí)性則直接影響著本病患者的預(yù)后。目前,臨床上早期診斷PCa 主要依賴(lài)于血清前列腺特異性抗原(prostate specific antigen,PSA)檢測(cè)聯(lián)合前列腺組織穿刺活檢,但由于PSA 檢測(cè)的特異性較差,因此易導(dǎo)致過(guò)度診療現(xiàn)象的出現(xiàn),此外前列腺組織穿刺活檢的有創(chuàng)性則易導(dǎo)致患者出現(xiàn)疼痛、血精和感染等并發(fā)癥[2]。因此,目前迫切需要探索良好的生物標(biāo)志物來(lái)完善PCa 的早期診斷、治療以及治療后的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。長(zhǎng)鏈非編碼RNA(long non-coding RNA,lncRNA)是一種RNA 轉(zhuǎn)錄本,長(zhǎng)度超過(guò)200 個(gè)核苷酸,不具有蛋白質(zhì)編碼功能。近年來(lái)隨著相關(guān)研究的逐步深入,lncRNA 被發(fā)現(xiàn)在許多人類(lèi)疾病中發(fā)揮著因子調(diào)節(jié)作用,廣泛參與細(xì)胞的各種生理和病理過(guò)程,尤其是在惡性腫瘤中,lncRNA 的表達(dá)會(huì)出現(xiàn)顯著異常,并且在腫瘤細(xì)胞的增殖、分化、凋亡以及腫瘤的發(fā)生過(guò)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。由于lncRNA 在組織、血清、血漿、尿液和唾液中檢測(cè)的高特異性和簡(jiǎn)便性,使其有望為惡性腫瘤的診斷和治療提供潛在的生物標(biāo)志物[3]。鑒于lncRNA 在癌癥中的重要性,為了更好地理解其在PCa 的早期診斷、治療、預(yù)后評(píng)估以及去勢(shì)抵抗性和化療耐藥性等過(guò)程中發(fā)揮的作用,并為PCa 患者的個(gè)體化精準(zhǔn)治療提供新的治療策略及理論應(yīng)用依據(jù),本文結(jié)合國(guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀,對(duì)相關(guān)異常表達(dá)的lncRNA在PCa 中的研究現(xiàn)狀進(jìn)行綜述。
LncRNA 通常被定義為大于200 個(gè)核苷酸的RNA轉(zhuǎn)錄本,經(jīng)過(guò)與信使RNA(messenger RNA,mRNA)類(lèi)似的加工過(guò)程,如剪接、加帽、聚腺苷酸化和編輯而形成的一類(lèi)參與多種生物學(xué)進(jìn)程的非編碼RNA。不過(guò)與mRNA 不同的是,由于lncRNA 缺乏有意義的開(kāi)放閱讀框,因此不具有編碼蛋白質(zhì)的能力。相較于mRNA,在人類(lèi)細(xì)胞中l(wèi)ncRNA 的表達(dá)水平通常較低,但它比mRNA 的表達(dá)更具組織特異性,這表明其轉(zhuǎn)錄受到更嚴(yán)格的調(diào)控,并意味著lncRNA 是良好的候選生物標(biāo)志物和疾病的治療靶標(biāo)[4]。由于lncRNA在物種間的低序列保守性,使其最早被視為是沒(méi)有功能的“垃圾”或“虛假的轉(zhuǎn)錄噪音”,但隨著研究的深入,lncRNA 被發(fā)現(xiàn)在許多人類(lèi)疾病中發(fā)揮著因子調(diào)節(jié)作用,廣泛參與各種細(xì)胞生物學(xué)過(guò)程。LncRNA 最重要的功能是調(diào)節(jié)基因表達(dá),其已被證明可通過(guò)多種機(jī)制調(diào)控蛋白編碼基因的表達(dá),具體包括在表觀遺傳學(xué)水平、轉(zhuǎn)錄水平及轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)節(jié)基因表達(dá)[5]。然而,lncRNA 數(shù)量眾多,絕大部分lncRNA 的功能及作用機(jī)制尚不明確,有待于更深入的研究。
大量研究表明,在PCa 中存在眾多表達(dá)顯著上調(diào)的lncRNA,下面將主要介紹SNHG8、HOXD-AS1、NORAD 在PCa 中的作用和機(jī)制。
Shi 等[6]的研究表明,相較于正常前列腺組織,SNHG8 在PCa 組織中的表達(dá)顯著上調(diào),其過(guò)表達(dá)提示PCa 患者的預(yù)后較差,并與PCa 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲有關(guān)。沉默SNHG8 對(duì)PCa 細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲有顯著的抑制作用,提示SNHG8 有可能成為PCa 的治療靶點(diǎn)。
HOXD-AS1 是由HOXD 簇轉(zhuǎn)錄而來(lái),位于2 號(hào)染色體q31.1 上的HOXD1 和HOXD3 基因之間[7]。雄激素剝奪治療失敗后發(fā)生的去勢(shì)抵抗性前列腺癌(CRPC)是導(dǎo)致PCa 患者死亡的主要原因之一。最近的研究表明,HOXD-AS1 在CRPC 細(xì)胞系衍生的外泌體和轉(zhuǎn)移性PCa 患者的血清外泌體中顯著上調(diào),并且與Gleason 評(píng)分、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、無(wú)復(fù)發(fā)生存期及無(wú)進(jìn)展生存期密切相關(guān)[8]。值得注意的是,在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中靶向下調(diào)HOXD-AS1 可顯著抑制PCa 細(xì)胞的增殖和化學(xué)耐藥性,這提示HOXD-AS1 可能成為CRPC 管理中一種新穎且有效的治療靶點(diǎn)。
NORAD 是一種重要的lncRNA,它在維持染色體的穩(wěn)定性和保護(hù)DNA 方面發(fā)揮著至關(guān)重要的作用[9]。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn),NORAD 在PCa 組織和細(xì)胞中的表達(dá)均顯著上調(diào),特別是在發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的PCa 組織中。此外,NORAD 還能通過(guò)抑制抑癌基因miR-541-3p 的表達(dá)而促進(jìn)PCa 細(xì)胞和細(xì)胞外囊泡(extracellular vesicles,EVs)中丙酮酸激酶2 的表達(dá),進(jìn)而影響EVs 的釋放和內(nèi)化過(guò)程,促進(jìn)PCa 細(xì)胞的骨轉(zhuǎn)移,這預(yù)示著NORAD 可能作為轉(zhuǎn)移性PCa 的生物標(biāo)志物[10]。
除在PCa 中存在眾多表達(dá)顯著上調(diào)的lncRNA外,研究表明在PCa 中也存在少量表達(dá)顯著下調(diào)的lncRNA,下面將主要介紹MEG3、LINC00844、LBCS在PCa 中的作用和機(jī)制。
MEG3 是一種印跡基因,也是首個(gè)被定義為腫瘤抑制因子的lncRNA,位于14 號(hào)染色體q32.3 上[11]。Luo等[12]的研究發(fā)現(xiàn),相對(duì)于鄰近的正常組織,MEG3 在PCa 組織中的表達(dá)顯著下調(diào)。MEG3 通過(guò)下調(diào)Bcl-2基因表達(dá),從而提高BAX 蛋白水平及激活半胱氨酸蛋白酶3,最終增強(qiáng)細(xì)胞凋亡的內(nèi)在途徑,誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡,同時(shí)進(jìn)一步證實(shí)MEG3 能抑制細(xì)胞周期調(diào)控蛋白CyclinD1 的表達(dá),并導(dǎo)致PCa 細(xì)胞停滯在G0/G1周期。因此,MEG3 通過(guò)抑制細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)PCa細(xì)胞凋亡而發(fā)揮抗癌作用,是一種潛在的腫瘤抑制劑,有望在PCa 的治療中發(fā)揮作用。
LINC00844 位于10 號(hào)染色體q21.1 上,是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的與雄激素受體(AR)調(diào)節(jié)相關(guān)的lncRNA,它在轉(zhuǎn)移性PCa 細(xì)胞中的表達(dá)顯著下調(diào),并與患者預(yù)后不良顯著相關(guān)。進(jìn)一步的研究顯示,LINC00844 可以通過(guò)調(diào)節(jié)AR 與染色質(zhì)的結(jié)合,在PCa 細(xì)胞中發(fā)揮抗遷移和抗侵襲的作用,從而對(duì)PCa 的發(fā)生與發(fā)展起到抑制作用[13]。此外,Qiu 等[14]可通過(guò)招募轉(zhuǎn)錄因子EBF1 來(lái)上調(diào)GSTP1 的表達(dá),進(jìn)而抑制PCa 細(xì)胞的增殖,并促進(jìn)細(xì)胞凋亡,提示LINC00844 可能在PCa的發(fā)展過(guò)程中起到關(guān)鍵的作用。
LBCS 位于6 號(hào)染色體p22.3 上,最初是在膀胱癌干細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)[15]。Gu 等[16]的研究發(fā)現(xiàn),LBCS在CRPC 組織和細(xì)胞系中的表達(dá)顯著下調(diào),同時(shí)其低表達(dá)與較短的生化無(wú)復(fù)發(fā)生存期顯著相關(guān)。進(jìn)一步研究表明,LBCS 可直接與hnRNPK 相互作用,并能與hnRNPK 和AR mRNA 形成復(fù)合物,從而抑制CRPC 中的AR 翻譯效率及腫瘤進(jìn)展。在缺少雄激素的情況下,抑制LBCS 的表達(dá)足以激活A(yù)R 信號(hào)傳導(dǎo),并維持去勢(shì)抵抗?fàn)顟B(tài)。LBCS 可作為PCa 患者的預(yù)后標(biāo)志物,并為CRPC 的臨床治療提供新的方法。
總之,在PCa 中LncRNA 的表達(dá)既有顯著上調(diào)的,也有顯著下調(diào)的,其在PCa 的發(fā)生與發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮著不同的作用和機(jī)制。隨著基因芯片與高通量測(cè)序技術(shù)的不斷發(fā)展和應(yīng)用,愈來(lái)愈多在PCa 中呈顯著性差異表達(dá)的lncRNA 被鑒定出來(lái),然而大多數(shù)lncRNA在PCa 中的功能和機(jī)制尚不明確。隨著相關(guān)研究的深入,lncRNA 在PCa 中發(fā)揮的生物學(xué)效應(yīng)和調(diào)控機(jī)制被進(jìn)一步闡明,將為PCa 的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估帶來(lái)極大的臨床價(jià)值。