楊倩 周竹

近年來，因為腎臟替代治療技術(shù)的逐漸成熟，慢性腎臟?。╟hronic kidney diseases，CKD）的治療取得了有效的進展，但其仍是一個重要的公共衛(wèi)生問題，影響著全球15%～20%的人口，并且由于CKD 患者，尤其是終末期腎臟?。╡nd-stage renal disease，ESRD）發(fā)生心血管不良事件的風險較高，使得全球CKD 的死亡率持續(xù)居高不下[1-2]。心血管疾病（cardiovascular disease，CVD）是CKD 患者常見的并發(fā)癥，也是導致CKD 患者死亡的首要原因[3]。反過來，CKD 也被認為是獨立于CVD 的其他傳統(tǒng)危險因素外的一個重要的CVD 危險因素，患有CKD 的患者的CVD 風險升高，與CKD 相關的并發(fā)癥不僅可能導致疾病的進展加速，還可能增加CVD 的風險，CKD 與CVD 死亡率的增加相關聯(lián)[1，4-5]。綜上所述，心臟和腎臟作為管控機體循環(huán)和血流的重要器官，兩者之間存在雙向的影響。

1 心-腎交互作用

在正常人機體中，基本上所有的重要器官之間，都存在著復雜的網(wǎng)絡聯(lián)系，它們通過細胞、分子等多條通路、多種靶點進行交流，互相影響，這稱為“器官交互機制”，也叫作“器官串擾”，腎臟與心肺腦等多種器官之間均存在這種關聯(lián)，一個器官的功能障礙可能誘發(fā)或者加重另一器官的功能損害，而后者又會反過來加重前者的損傷，這就形成了一個惡性循環(huán)[6]。腎臟的正常功能依賴于心臟所提供的血流和灌注壓，而心臟的功能又需要腎臟對機體內(nèi)電解質(zhì)和水容量的調(diào)節(jié)來保障。心腎的生理病理關聯(lián)現(xiàn)象最早是在1836 年Robert 等發(fā)現(xiàn)的，后經(jīng)不斷研究完善，在2008 年，Ronco 等[7]就提出了心腎綜合征（cardiorenal syndrome，CRS）這一概念，CRS 是指心臟或者腎臟中的一個器官出現(xiàn)急性或慢性功能障礙時，可能誘發(fā)另一器官的急性或慢性功能障礙的臨床綜合征。CRS 分為五個亞型：CRS Ⅰ型是急性心腎綜合征，CRS Ⅱ型是慢性心腎綜合征，CRS Ⅲ型是急性腎心綜合征，CRS Ⅳ型是慢性腎心綜合征，CRS Ⅴ型是繼發(fā)性心腎綜合征。而心臟和腎臟之間的相互影響是通過多重復雜的途徑來實現(xiàn)的，其中包括：心臟和腎臟在血流動力學的相互作用；動脈粥樣硬化性疾病對心臟和腎臟兩個器官系統(tǒng)的影響；神經(jīng)-激素調(diào)節(jié)系統(tǒng)的激活：如腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensinaldosterone，RAAS）；體內(nèi)細胞因子的作用；慢性腎臟病中，貧血-炎癥-骨礦物質(zhì)代謝軸的改變；腎臟疾病進展過程中特有的心臟結(jié)構(gòu)變化等[8]，心臟和腎臟通過這些途徑相互影響，共同調(diào)控并維持著機體的血壓、組織灌注及血氧飽和度的平衡。

2 CKD合并CVD的非傳統(tǒng)危險因素

CKD 合并CVD 的危險因素通?？煞譃閭鹘y(tǒng)危險因素和非傳統(tǒng)危險因素。傳統(tǒng)危險因素即為與普通人群相同的CVD 危險因素，比如吸煙、高血壓、糖尿病等。而非傳統(tǒng)危險因素為與腎損害相關的CVD 危險因素，如營養(yǎng)狀態(tài)、蛋白尿、微炎癥、氧化應激狀態(tài)、高同型半胱氨酸血癥（hyperhomocysteinemia，HHcy）、慢性貧血、血清胱抑素C（cystatin C，CysC）水平、凝血功能異常、鈣磷代謝紊亂、脂質(zhì)代謝紊亂等。

2.1 血清CysC 水平 CysC 于2013 年被納入國際慢性腎臟病識別指南，是可用于評估腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）的理想指標，不受飲食、肌肉、體力活動水平和體重等因素的影響[9]。2018 年的一項薈萃分析顯示，在腎功能正常的個體中，高水平的CysC 可增加心血管事件的發(fā)生率或死亡率[10]。也有研究顯示，基于CysC 與血清肌酐水平的估算腎小球濾過率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）定義的CKD 與CVD 的不良結(jié)果有更強烈的相關性[11]。關于高水平CysC 導致心血管病變發(fā)生的機制可能是：（1）CysC 可以與轉(zhuǎn)化生長因子βⅡ型（TFG-βⅡ）受體發(fā)生交互作用，從而使其被心肌細胞內(nèi)吞，同時調(diào)控下游的絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路，介導心肌細胞的肥大。而外源性的CysC 也可以進入心肌細胞，通過調(diào)節(jié)MAPK 信號通路，促進原始心肌細胞的肥大[12]。（2）CysC 可通過抑制溶酶體組織蛋白酶，從而可能抑制動脈粥樣硬化斑塊的降解，增加心血管事件的發(fā)生風險[10]。

2.2 HHcy 目前國內(nèi)外已有相關研究證明，同型半胱氨酸（Hcy）作為冠狀動脈粥樣硬化的獨立危險因素，與人類CVD 的發(fā)生發(fā)展相關聯(lián)[13]，HHcy也是CKD 合并心血管并發(fā)癥的關鍵因素和獨立預測因子[14]。我國一項2020 年的研究顯示，在我國農(nóng)村地區(qū)，HHcy 對左心室肥厚有獨立影響[15]。Hcy參與CKD 合并CVD 的機制可能是隨著腎功能的下降，Hcy 經(jīng)過腎臟的代謝和排泄減少，從而誘發(fā)HHcy，而Hcy 可通過炎癥介導，誘導氧化應激和細胞凋亡，加速動脈粥樣硬化的進展，從而引發(fā)心臟毒性，并且也加重了腎損傷[16]。

2.3 甲狀腺激素 在CKD 患者中，因營養(yǎng)不良、炎癥、酸中毒等因素可能導致甲狀腺激素水平低下，而低甲狀腺激素水平也可通過多種途徑對發(fā)育和成年期腎臟的大小和結(jié)構(gòu)造成不良影響，從而增加CKD發(fā)生發(fā)展的風險。一項2020 年涉及3 563 名受試者的回顧性研究顯示，血清游離三碘甲狀腺原氨酸（free triiodothyronine，F(xiàn)T3）可作為CKD 的早期生物標志物，游離甲狀腺素（free thyroxin，F(xiàn)T4）和促甲狀腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）可作為CKD 的晚期生物標志物[17]。一項2019 年的研究顯示，甲狀腺功能減退癥與CKD 患者心血管疾病風險較高、以患者為中心的預后結(jié)局較差以及晚期CKD人群的生存率相關[18]。2021 年日本一項隊列研究顯示，在腎衰竭血液透析患者中，較低的FT3水平與新發(fā)心血管事件和全因死亡的風險較高有關[19]。也有研究指出，甲狀腺激素水平低下與動脈粥樣硬化、血管內(nèi)皮功能障礙和異常血壓變異性等心血管不良事件有關[20]。綜上，甲狀腺激素低下不僅與CKD有關，還增加CKD 合并CVD 及死亡的風險。

2.4 微炎癥與氧化應激狀態(tài) 已經(jīng)有相關研究證實，尿毒癥患者因腎臟功能衰竭，清除炎癥因子的能力下降，再加上CKD 患者存在營養(yǎng)不良、免疫力差、透析不相容或污染等因素的影響，使其長期處于慢性炎癥的狀態(tài)。CKD 患者的心臟重塑和心肌纖維化也與CKD 患者的慢性炎癥有關[21]。有研究顯示，在CKD 患者中氧化應激狀態(tài)增強，從而通過一氧化氮（NO）通路激活炎癥反應，損傷血管內(nèi)皮細胞的結(jié)構(gòu)和功能[22]，繼發(fā)于CKD 的線粒體功能障礙即可增強氧化應激，加重CKD 患者的血管功能損傷，進而加速動脈粥樣硬化的發(fā)生[23]。

2.5 鈣磷代謝紊亂 CKD 晚期患者常合并鈣磷代謝紊亂，表現(xiàn)為高磷、低鈣、甲狀旁腺功能亢進（HPTH），它們也是CKD 患者合并CVD 的重要影響因素。2020 年一項研究顯示，在CKD-MBD 的相關標志物中，磷酸鹽、甲狀旁腺激素（PTH）和成纖維細胞生長因子（FGF23）的升高及維生素D 的降低可促進心肌肥厚、纖維化、血管和心臟瓣膜鈣化，導致心血管不良事件的發(fā)生[24]；而Klotho 可通過下調(diào)心臟的瞬時受體電位通道6（transient receptor potential channel 6，TRPC6）通道，起到心臟保護的作用。2022 年一項研究顯示，血清FGF23 水平升高和Klotho 降低與CKD 患者心血管重塑相關，血清肌鈣蛋白I 水平中度升高可能是CKD 中FGF23/Klotho 失衡的表現(xiàn)[25]。CKD 患者隨著腎功能的不斷下降，導致磷排泄困難，血磷升高，誘發(fā)甲狀旁腺功能亢進，PTH 分泌增加，Klotho/FGF23 軸紊亂，進而加重CKD 患者的心血管病變。所以，Klotho/FGF23 軸不僅可以是CKD 和CVD 疾病的診斷和預后生物標志物，而且很可能可以作為治療的重要靶點。

2.6 其他 對于CKD 患者來說，鈉潴留和容量超負荷是CVD 的最主要風險因素，它們與左心室肥厚和左心室舒張功能障礙密切相關[5]。CKD 患者常合并慢性貧血，在這種情況下，機體對貧血產(chǎn)生相應的適應性反應，如心排血量增加，長期如此可導致心臟重塑，引發(fā)心血管不良事件的發(fā)生[26]。CKD患者的腎功能障礙可能會改變血脂的組成和質(zhì)量，其血脂異常常表現(xiàn)為高甘油三酯血癥和低高密度脂蛋白血癥，影響著動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。有研究顯示，在CKD 患者中，尿毒癥毒素、氧化應激狀態(tài)和微炎癥環(huán)境等因素有助于高密度脂蛋白（HDL）顆粒的顯著重塑，改變HDL 的組成和功能，二甲基精氨酸作為一種尿毒癥毒素可損害高密度脂蛋白（HDL）的血管保護功能，所以HDL 中二甲基精氨酸（SDMA）的累積可介導CKD 患者動脈粥樣硬化性CVD（包括冠心病和中風）的發(fā)生[27]。在CKD 患者中，蛋白尿的增加與心腎風險的增加相關聯(lián)，蛋白尿也被認為是評估心臟和腎臟預后的有效標志物，它是CKD 患者合并CVD 的重要影響因素[28]。目前已有研究顯示，尿毒癥毒素可通過炎癥、鈣磷代謝紊亂、下調(diào)Klotho 基因的表達和減少促紅細胞生成素（erythropoietin，EPO）的生成等多種途徑誘發(fā)或加重心血管的病變[29]，如苯乙酰谷氨酰胺、硫酸吲哚酚酯（indoxyl sulfate，IS）、對甲酚和對甲酚硫酸鹽（p-cresyl sulfate，PCS），它們是腸道細菌的代謝產(chǎn)物，作為具有代表性的心腎毒素，能夠誘導炎癥反應，導致許多細胞因子分泌，進而加重CKD 患者的腎臟損害（如腎間質(zhì)纖維化、腎臟衰老等）和促進CKD 患者動脈粥樣硬化和其他心血管疾病的發(fā)生[30]。在CKD 患者中，通常也具有多種凝血相關因子水平的升高，如纖維蛋白原、因子Ⅷ、因子Ⅶ、血管性血友病因子和D-二聚體等，這可能使得靜脈血栓栓塞的風險增加，而其中更多的機制尚需更深入的研究。

3 CKD合并CVD的防治

目前CKD 合并CVD 的防治主要需要從控制相關危險因素、延緩CKD 的病情進展及治療CKD 的多種并發(fā)癥等方面入手。包括改善CKD 患者的生活方式，針對CKD 合并CVD 的多種危險因素，如吸煙、高血壓、高血脂、高血糖、肥胖等進行預防和改變，比如進行戒煙、健康飲食、減重、適當?shù)捏w育活動、避免過度勞累和感染等，形成一個綜合管理體系，減少心腎損傷的風險[31]。而關于CKD合并CVD 患者的治療，除了目前在臨床上廣泛使用的常規(guī)降壓、降脂、降糖藥物外，現(xiàn)在研究較多的具有心腎保護作用的藥物有血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑或血管緊張素受體阻滯劑（RASS 抑制劑）、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑（MRAs）、鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑、胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑等。

RASS 抑制劑具有降壓、降尿蛋白的作用，但2012 年的改善全球腎臟病預后組織（kidney disease：improving global outcomes，KDIGO）指南建議GFR＜60 mL/（min·1.73 m2）的CKD 患者需暫時停用RAAS 抑制劑，可能是擔心CKD 患者發(fā)生急性腎損傷和高鉀血癥，但后續(xù)研究證明，CKD 患者停用RAAS 抑制劑可能增加了CVD 發(fā)生的風險[32-33]，這說明RAAS 抑制劑對心血管保護具有一定的益處。而2018 年一項英國HARP-Ⅲ試驗證實對CKD 患者進行12 個月的分別治療，與已有循證證據(jù)并獲批適應證的厄貝沙坦相比，沙庫巴曲纈沙坦（ARNI）與厄貝沙坦在對腎功能保護和降蛋白尿的方面作用類似，都具有良好的療效，但是沙庫巴曲纈沙坦能夠?qū)KD 患者具有額外的心臟保護作用，可以更好地降血壓，并且可以降低一些代表CVD 風險的生物標志物水平[34]。2020 年一項研究顯示，在對心力衰竭患者的治療中，相較于RAAS 抑制劑，沙庫巴曲纈沙坦不僅能顯著降低心力衰竭住院或死亡復合的風險，并且可以顯著降低心力衰竭患者腎功能減退的速度，充分證實了沙庫巴曲纈沙坦的心腎保護作用[35]。在最新的《中國慢性腎臟病患者高血壓管理指南（2023 年版）》中也提到對于CKD 合并高血壓的患者的初始降壓治療，強調(diào)單藥治療初始應首選RASS 抑制劑類藥物，并且重點提及了沙庫巴曲纈沙坦對心腎的保護作用[36]。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑，如螺內(nèi)酯或者近年來研究比較多的非奈利酮等，已被證實可改善CKD 患者的腎臟預后和降低心血管疾病的發(fā)生[37-38]。

SGLT-2 抑制劑作為降糖藥物，已被多項研究證實其具有強大的心腎保護作用[39-40]，一項2019 年的隨訪了2.62 年的研究就證實卡格列凈可顯著降低2 型糖尿病和CKD 患者發(fā)生腎衰竭及心血管事件的風險[41]，后續(xù)的一項研究也證實了達格列凈即使是在沒有合并糖尿病的CKD 患者中，其心腎保護作用依然是顯著的[42]。GLP-1 受體激動劑同樣是降糖藥物中的一種，2017 年一項隨機對照研究顯示與安慰劑相比，利拉魯肽在改善腎臟結(jié)局方面的療效方面并不優(yōu)于安慰劑[43]，但后續(xù)一項2021 年的Meta分析就顯示GLP-1 受體激動劑可降低2 型糖尿病患者的14%的CVD 風險，并且也能降低患者死亡和腎功能惡化的風險[44]，關于GLP-1 受體激動劑對心腎的保護作用效益有多大仍需未來進一步的研究證實。而二肽基肽酶4 抑制劑（DPP-4i）在糖尿病患者中沒有顯示出明顯的特定的心臟保護作用[45]，但后續(xù)有研究也提出鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2 抑制劑（SGLT-2i）、DPP-4i 等降糖藥物均能降低糖尿病患者新發(fā)房顫的風險[46]，所以關于多種降糖藥物的心腎保護作用還需進一步深入的研究。

4 結(jié)語

對于CKD 患者來說，CVD 是常見的并發(fā)癥，也是誘發(fā)不良預后的重要原因，盡管目前有研究顯示一些藥物可以降低CKD 患者合并CVD 的風險，但CKD 患者發(fā)生CVD 的風險依然很高，所以早期診斷、防治及綜合管理對于改善CKD 患者腎臟預后，減少CVD 的發(fā)生和發(fā)展是非常必要的。心臟和腎臟作為人體重要的兩個相互影響和相互作用著的器官，臨床醫(yī)生在診療過程中需要進行綜合考慮，達到雙重保護。關于CKD 合并CVD 的機制、診療等方面未來仍需進一步的深入研究，以期減輕CKD患者的CVD 負擔，改善CKD 患者的生活質(zhì)量，延長其壽命。