馬麗華

（鄒城市中醫(yī)院腫瘤科，山東 濟(jì)寧 273500）

在臨床惡性腫瘤類別中，以結(jié)腸癌最為常見。數(shù)據(jù)顯示結(jié)腸癌患者在早期經(jīng)手術(shù)治療，5年內(nèi)的存活率為90%～95%，晚期結(jié)腸癌患者則為5%[1]。早期患者臨床可出現(xiàn)消化不良、腹脹等臨床表現(xiàn)，不具備典型特征，因此臨床診斷容易出現(xiàn)漏診，就診時(shí)多數(shù)患者已發(fā)展至晚期。晚期結(jié)腸癌患者采取根治性手術(shù)進(jìn)行治療通常效果不佳，因此臨床主要采用化療予以治療，從而控制病情發(fā)展，使病灶縮小，使患者存活時(shí)間得以延長[2-3]。在晚期結(jié)腸癌治療中，分期靶向藥結(jié)合化療是常用治療方案。貝伐珠單抗屬于分子靶向藥物，具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，在非小細(xì)胞肺癌、乳腺癌、結(jié)直腸癌等惡性腫瘤治療中應(yīng)用廣泛[4]。本研究對晚期結(jié)腸癌患者應(yīng)用貝伐珠單抗、奧沙利鉑、卡培他濱三聯(lián)用藥，對其療效展開探析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性選取2021年1月至2022年1月鄒城市中醫(yī)院腫瘤科收治的42例晚期結(jié)腸癌患者，依據(jù)治療方案的不同分為對照組和觀察組，各21例。觀察組患者男性12例，女性9例；年齡44～80歲，平均年齡（61.31±2.34）歲；病灶直徑0.62～6.20 cm，平均病灶直徑（2.94±0.12）cm；病灶部位：左半結(jié)腸11例，右半結(jié)腸10例。對照組患者男性11例，女性10例；年齡43～81歲，平均年齡（62.01±2.25）歲；病灶直徑0.61～6.09 cm，平均病灶直徑（2.82±0.15）cm；病灶部位：左半結(jié)腸10例，右半結(jié)腸11例。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究經(jīng)鄒城市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①參照《中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2015版）》中[5]提出的關(guān)于結(jié)腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)病理檢查結(jié)合診斷標(biāo)準(zhǔn)，均確診為晚期結(jié)腸癌；②判斷生存時(shí)間超過3個(gè)月；③近1個(gè)月內(nèi)無化療治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他臟器伴有嚴(yán)重感染；②伴有其他惡性腫瘤；③伴有免疫缺陷疾??；④存在出血傾向；⑤對本研究所用藥物過敏。

1.2 治療方法對照組以奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱作為用藥方案：第1天，取注射用奧沙利鉑（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093167，規(guī)格：50 mg）130 mg/m2與5%葡萄糖注射液250～500 mL混合，在2～6 h內(nèi)完成靜脈滴注。第1～14天，取卡培他濱片（齊魯制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20133361，規(guī)格：0.5 g）2.0 g/（m2·d），分 2次口服，持續(xù)14 d，之后停用7 d。1療程為21 d，持續(xù)治療4個(gè)療程。觀察組以貝伐珠單抗、奧沙利鉑、卡培他濱作為用藥方案，奧沙利鉑與卡培他濱用法用量與對照組一致。第1天，增加貝伐珠單抗注射液[信達(dá)生物制藥（蘇州）有限公司，國藥準(zhǔn)字S20200013，規(guī)格：100 mg（4 mL）/瓶]7.5 mg/kg，于1 h內(nèi)完成靜脈滴注。1個(gè)療程為21 d，持續(xù)治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)①療效評價(jià)。依據(jù)WHO療效評判標(biāo)準(zhǔn)[6]對患者開展療效評價(jià)：完全緩解：患者腫瘤基本消失；部分緩解：患者腫瘤縮幅在50%以上；穩(wěn)定：患者腫瘤縮幅在50%以內(nèi)且無新生病灶；進(jìn)展：患者腫瘤增幅在25%以下，且出現(xiàn)新生病灶。有效率=[（完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定）例數(shù)/總例數(shù)]×100%。②腫瘤標(biāo)志物。治療前后對患者空腹肘靜脈血3 mL進(jìn)行采集，予以乙二胺四乙酸鹽（EDTA）抗凝，靜置30 min后采用高速離心機(jī)（北京白洋醫(yī)療器械有限公司，型號：BY-4000A-LED）予以離心，轉(zhuǎn)速為3 000 r/min，時(shí)間為10 min，完成離心處理后將上層血清置于-80 ℃冰箱內(nèi)存放備用。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法對糖類抗原199（CA199）、糖類抗原125（CA125）、癌胚抗原（CEA）進(jìn)行檢測。③卡氏評分。治療后采用卡氏評分[7]對患者健康功能狀態(tài)進(jìn)行評價(jià)，分值為0～100分，分值越高則患者健康狀況越好。④血清學(xué)指標(biāo)。治療前后抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下的左肘靜脈血，采集5 mL予以離心，轉(zhuǎn)速2 000 r/min，時(shí)間10 min，采集上層血清備用。應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法參照試劑盒說明書對患者白細(xì)胞介素-6、卵巢癌缺失基因蛋白、血清癌基因ras產(chǎn)物P21蛋白進(jìn)行檢測。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以[例(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以(±s)表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較與對照組相比，觀察組治療有效率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較治療后兩組患者諸項(xiàng)腫瘤標(biāo)志物水平均較治療前下降，且觀察組患者CA199、CA125、CEA均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

表2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。CA199：糖類抗原199；CA12：糖類抗原125；CEA：癌胚抗原。

組別 例數(shù)CA199（U/mL） CA125（ng/mL） CEA（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 21 118.72±22.41 56.10±10.21* 82.10±11.52 38.77±3.52* 34.77±1.21 12.21±2.55*對照組 21 118.70±20.52 82.12±10.24* 82.08±10.52 60.08±8.55* 33.38±1.25 25.44±2.63*t值 0.002 5.968 0.043 7.644 2.650 11.978 P值 0.998 ＜0.001 0.997 ＜0.001 0.015 ＜0.001

2.3 兩組患者卡氏評分比較治療后兩組患者卡氏評分均較治療前提高，且組間卡氏評分對比觀察組更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者卡氏評分比較（分，±s）

表3 兩組患者卡氏評分比較（分，±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 治療前 治療后觀察組 21 77.32±3.02 86.32±4.02*對照組 21 77.40±3.05 80.23±3.44*t值 0.062 3.818 P值 0.951 0.001

2.4 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)水平比較治療后兩組患者血清學(xué)指標(biāo)均有所改善，且觀察組患者白細(xì)胞介素-6、血清癌基因ras產(chǎn)物P21蛋白水平均低于對照組，卵巢癌缺失基因蛋白水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)水平比較（±s）

表4 兩組患者血清學(xué)指標(biāo)水平比較（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05。

組別 例數(shù)白細(xì)胞介素-6（pg/mL） 卵巢癌缺失基因蛋白（μg/mL） 血清癌基因ras產(chǎn)物P21蛋白（ng/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后觀察組 21 165.21±18.32 108.22±10.25* 7.50±1.02 25.62±3.22* 37.71±4.06 8.50±1.22*對照組 21 164.82±16.72 123.58±14.42* 7.52±1.08 17.41±2.30* 37.70±4.52 15.60±2.01*t值 0.052 2.879 0.045 6.881 0.005 10.015 P值 0.959 0.009 0.965 ＜0.001 0.996 ＜0.001

3 討論

結(jié)腸癌主要與患者飲食存在聯(lián)系。目前人們生活質(zhì)量不斷提升，飲食結(jié)構(gòu)呈現(xiàn)多樣性，這也使得結(jié)腸癌的發(fā)生率逐年上升。早期結(jié)腸癌患者癥狀缺乏典型性，因此就診患者多為晚期，對其單純開展手術(shù)預(yù)后不佳。

晚期結(jié)腸癌的臨床治療主要借助化療控制病情，延長存活時(shí)間。5-氟尿嘧啶對腫瘤細(xì)胞有顯著的破壞作用，然而也可導(dǎo)致正常細(xì)胞受損，引發(fā)皮疹、血清肌酸酐上升等不良反應(yīng)?？ㄅ嗨麨I是氟嘧啶甲氨酸脂劑的一類，該藥物經(jīng)消化道對病灶發(fā)揮藥效，還可在胸苷磷酸化酶作用下發(fā)生反應(yīng)，轉(zhuǎn)為5-氟尿嘧啶，從而殺滅腫瘤細(xì)胞。因腫瘤內(nèi)胸苷磷酸化酶（TP）活性相比正常組織要高，因此采用卡培他濱治療，不會(huì)損害正常組織，且卡培他濱在毒副作用方面呈現(xiàn)一定優(yōu)勢即選擇性和靶向性，可減輕用藥后的不良反應(yīng)。奧沙利鉑屬于鉑類抗癌藥物的一類，其特點(diǎn)是具備較高的抗腫瘤活性。奧沙利鉑可通過結(jié)合腫瘤DNA，從而影響腫瘤DNA的復(fù)制，對腫瘤細(xì)胞的增殖有抑制作用，還能加快腫瘤細(xì)胞凋亡。奧沙利鉑作是第3代鉑類化療藥物，其安全性較高，具有較高水溶性及廣泛的抗腫瘤譜。貝伐珠單抗屬于抗血管內(nèi)皮生長因子A（VEGF-A）單克隆抗體，能夠與VEGF-A結(jié)合，進(jìn)而通過抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移、分化，影響VEGF依賴性腫瘤血管生成過程，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡，從而抑制新生血管的產(chǎn)生，使血管通透性下降[8]。

本研究中觀察組在奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱治療基礎(chǔ)上增加貝伐珠單抗，結(jié)果得出，與對照組相比，觀察組治療有效率更高。治療后觀察組患者的CA199、CA125、CEA水平均低于對照組，觀察組患者的卡氏評分高于對照組，這表明貝伐珠單抗+奧沙利鉑+卡培他濱三聯(lián)用藥的方案在晚期結(jié)腸癌治療中效果明顯。分析認(rèn)為，貝伐珠單抗能夠有效抑制VEGF的表達(dá)水平，從而使VEGF與血管內(nèi)皮上受體結(jié)合數(shù)量下降，抑制病灶新生血管的形成，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，提升化療效果，降低血清內(nèi)腫瘤標(biāo)志物水平。另外，貝伐珠單抗還能使腫瘤血管縮小，可與化療藥物發(fā)揮協(xié)同作用，提高患者生存質(zhì)量，改善患者卡氏評分。

在大腸癌患者中，卵巢癌缺失基因蛋白有一定水平的表達(dá)，具體表現(xiàn)為陽性率低于正常組織。白細(xì)胞介素-6作為多功能細(xì)胞因子，能夠使免疫系統(tǒng)殺滅腫瘤細(xì)胞能力減弱，結(jié)腸癌患者機(jī)體內(nèi)白細(xì)胞介素-6的水平相比健康者要高。癌基因在組織生長發(fā)育及腫瘤發(fā)展中作用明顯，因此癌基因在腫瘤組織中的表達(dá)水平，能夠?yàn)槟[瘤的發(fā)生機(jī)制及預(yù)后提供有效依據(jù)。P21蛋白是腫瘤發(fā)展過程中的代謝產(chǎn)物，其與腫瘤生物學(xué)特征關(guān)系密切，在癌基因ras發(fā)生突變后，可導(dǎo)致基因活化，從而使基因產(chǎn)物P21表達(dá)水平提升。因此通過對P21的監(jiān)測，可掌握此類癌基因在蛋白質(zhì)水平的表達(dá)情況，從而了解癌基因激活以及擴(kuò)增等情況[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后觀察組白細(xì)胞介素-6、血清癌基因ras產(chǎn)物P21蛋白水平低于對照組，卵巢癌缺失基因蛋白水平高于對照組，表明貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑及卡培他濱對晚期結(jié)腸癌患者的血清學(xué)指標(biāo)改善有顯著效果。

綜上所述，采用貝伐珠單抗聯(lián)合奧沙利鉑和卡培他濱對晚期結(jié)腸癌進(jìn)行治療，療效顯著，對患者血清相關(guān)指標(biāo)、腫瘤標(biāo)志物水平及卡氏評分改善有積極意義，值得推薦。