李 峰

（如皋博愛醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，江蘇 如皋 226500）

急性穿支動脈型腦梗死（perforator artery cerebral infarction，PACI）是指在穿支動脈供血區(qū)發(fā)生的孤立性急性腦梗死，該疾病起病較急，疾病進(jìn)展速度快，好發(fā)于有基礎(chǔ)疾病的老年群體，易導(dǎo)致患者腦部神經(jīng)功能、肢體功能受到損害，如不及時治療將危及生命[1]。針對老年急性PACI治療的極早期采取溶栓治療是最有效的手段之一，有報道[2]指出使用替羅非班為主的抗血小板聚集藥物輔助治療具有更好的療效，可使患者盡快恢復(fù)血供，減少對神經(jīng)功能的損傷。為得到更好的臨床療效，如皋博愛醫(yī)院對86例PACI患者分別采取常規(guī)藥物及替羅非班治療進(jìn)行對比研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2020年11月至2022年10月如皋博愛醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的老年急性PACI患者86例，按照治療方案的不同分為對照組和研究組，各43例。對照組患者男性20例，女性23例；年齡60～74歲，平均年齡（66.95±2.54）歲。研究組患者男性21例，女性22例；年齡60～73歲，平均年齡（67. 01±2. 63）。兩組患者一般資料對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)如皋博愛醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)： ①癥狀表現(xiàn)、影像學(xué)檢查、病理檢查等均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[3]中對老年急性PACI的相關(guān)診斷；②具有基礎(chǔ)的語言、認(rèn)知與表達(dá)能力，無嚴(yán)重心理、精神障礙等；③為首次確診且進(jìn)入本研究前2周未接受過對研究結(jié)果有干擾的治療；④臨床資料完整，依從性較高。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對本研究使用治療藥物存在過敏史；②具有代謝、凝血、循環(huán)系統(tǒng)及呼吸系統(tǒng)等嚴(yán)重功能障礙者；③患有傳染性疾病；④合并心、肺、肝、腎等器官重大疾病或患有其他惡性腫瘤者；⑤患有其他腦部疾病。

1.2 治療方法兩組患者入院均接受基礎(chǔ)治療（抗感染、電解質(zhì)平衡、促進(jìn)代謝等）及溶栓治療，對照組在基礎(chǔ)治療上服用常規(guī)藥物，即飯前口服阿司匹林腸溶片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國藥準(zhǔn)字HJ20160685，規(guī)格：0.1g），首次劑量1片/次，4～6 h/次，24 h內(nèi)需低于4次，后根據(jù)醫(yī)囑調(diào)整為0.5片/次；就餐時服用硫酸氫氯吡格雷（南京正大天晴制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20203269，規(guī)格：75 mg），2片/次，1次/d。研究組在對照組的基礎(chǔ)上使用替羅非班[遠(yuǎn)大醫(yī)藥（中國）有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041165，規(guī)格：100 mL：鹽酸替羅非班（按C22H36N2O5S計(jì)）5 mg與氯化鈉0.9 g]，即將替羅非班溶于0.9%氯化鈉注射液中調(diào)制為濃度50 μg/mL的溶液，行靜脈輸入。

1.3 觀察指標(biāo)①療效評定：根據(jù)《臨床疾病診斷與療效判斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]中的相關(guān)療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評定：基本痊愈，即經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)檢查所示各項(xiàng)癥狀完全消失，經(jīng)血液分析各項(xiàng)指標(biāo)恢復(fù)正常。有效，即經(jīng)影像學(xué)、病理學(xué)等方式檢查癥狀幾乎消失或有所改善，血液檢查各項(xiàng)指標(biāo)幾乎恢復(fù)正?；蚓休^大改善。無效：臨床癥狀仍然存在或經(jīng)檢查各項(xiàng)指標(biāo)未有明顯恢復(fù)跡象，機(jī)體存在明顯炎癥反應(yīng)，甚至病情加重的情況。②癥狀好轉(zhuǎn)時間、出院時間：記錄各患者癥狀改善時間、神經(jīng)功能恢復(fù)時間、從入院到出院的時間，統(tǒng)計(jì)后計(jì)算出平均值。③神經(jīng)功能及日常生活能力評分：根據(jù)《臨床神經(jīng)功能缺損評分量表（CCS）》[5]對患者的神經(jīng)功能缺損狀況進(jìn)行評定，包括意識、語言、上下肢肌力、凝視功能等8個層面，共10項(xiàng)條目，每項(xiàng)評分范圍為0～6分，0分為正常，6分為完全不能，分?jǐn)?shù)越低則代表神經(jīng)功能缺損越輕。使用Barthel指數(shù)（BI）[6]對患者治療前后的日常生活功能做出評定，共10項(xiàng)條目，0分代表完全依賴，總分為100，分?jǐn)?shù)越高則代表治療后生活自理能力越強(qiáng)。④炎癥因子水平：治療前后分別采取患者晨間空腹末梢血液5 mL，在血液中加入抗凝劑后，放置于室溫條件下2 h經(jīng)2 000 r/min離心20 min，使用ELISA法測定出血清中的高敏C反應(yīng)性蛋白（hs-CRP）的水平；分別使用酶聯(lián)免疫吸附法測定出血清中白細(xì)胞介素1β（IL-1β）、白細(xì)胞介素8（IL-8）、高遷移率蛋白（HMGB1）的含量。⑤并發(fā)癥發(fā)生率：觀察記錄兩組患者住院期間出現(xiàn)肺部感染、腦疝、上消化道出血、泌尿系感染等并發(fā)癥的例數(shù)，統(tǒng)計(jì)出總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以(±s)表示，行t檢驗(yàn)；計(jì)量資料以[例(%)]表示，行χ2檢驗(yàn)；等級資料行秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效對比研究組患者的療效高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效對比[例(%)]

2.2 兩組患者癥狀好轉(zhuǎn)及出院時間對比研究組患者的癥狀好轉(zhuǎn)、神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)及出院的時間均短于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者癥狀好轉(zhuǎn)及出院時間對比（±s）

表2 兩組患者癥狀好轉(zhuǎn)及出院時間對比（±s）

組別 例數(shù) 癥狀好轉(zhuǎn)（h） 神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)（d）出院時間（d）研究組 43 4.47±1.07 6.43±1.16 10.17±1.85對照組 43 6.36±1.24 8.36±1.35 13.53±2.48 t值 7.567 7.110 7.121 P值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.3 兩組患者CSS、BI評分對比治療后兩組評分均改善，與對照組相比，研究組患者的CSS評分更低，BI指數(shù)更高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者CSS、BI評分對比（分，±s）

表3 兩組患者CSS、BI評分對比（分，±s）

組別 例數(shù)CSS評分 BI評分治療前 治療后 治療前 治療后研究組 43 16.64±3.42 7.13±2.24* 38.21±5.53 73.65±7.51*對照組 43 16.61±3.48 10.57±2.35* 38.21±5.53 62.22±6.03*t值 0.040 6.948 0.016 7.782 P值 0.967 ＜0.001 0.986 ＜0.001

注：組內(nèi)與治療前比較，*P＜0.05。CSS：臨床神經(jīng)功能缺損評分量表；BI：巴氏指數(shù)。

2.4 兩組患者炎癥因子水平對比治療后兩組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-1β、IL-8、HMGB1水平均有所下降，且研究組均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者炎癥因子水平對比（±s）

表4 兩組患者炎癥因子水平對比（±s）

注：組內(nèi)與治療前比較，*P＜0.05。hs-CRP：高敏C反應(yīng)性蛋白；IL-1β：白細(xì)胞介素1β；IL-8：白細(xì)胞介素8；HMGB1：高遷移率蛋白。

組別 例數(shù) hs-CRP（mg/L） IL-1β(ng/L) IL-8（ng/L） HMGB1（mg/mL）治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后研究組 43 21.62±4.72 9.45±1.28* 22.71±4.42 10.79±2.01* 20.34±4.41 9.56±1.36* 4.74±0.53 1.21±0.22*對照組 43 21.62±4.72 12.62±3.02* 22.62±4.56 14.94±3.98* 20.39±4.35 13.40±3.51* 4.78±0.48 2.34±0.52*t值 0.028 5.529 0.092 14.616 0.052 5.182 0.366 13.123 P值 0.997 ＜0.001 0.926 ＜0.001 0.957 ＜0.001 0.713 ＜0.001

2.5 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生率對比研究組的并發(fā)癥率發(fā)生與對照組相比更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者并發(fā)癥率對比[例(%)]

3 討論

急性PACI是多發(fā)于老年群體的常見心腦血管疾病，該疾病起病前無任何特異癥狀，發(fā)病后可出現(xiàn)肢體障礙、偏癱、語言功能障礙等，致殘率較高。目前針對急性PACI常采取控制病情為主的原則，即恢復(fù)穿支動脈區(qū)域的腦供血，使得缺血部位的細(xì)胞功能恢復(fù)正常，以此穩(wěn)定病情[7]。臨床上治療該疾病的藥物尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，大多采用阿司匹林+硫酸氫氯吡格雷為主，但療效欠佳，替羅非班作為血小板受體GPⅡb/Ⅲa拮抗劑，可抑制出血導(dǎo)致的血小板聚集，并且起效較快，能快速準(zhǔn)確地控制老年急性PACI患者的癥狀及預(yù)后質(zhì)量，現(xiàn)階段已廣泛應(yīng)用于臨床治療中。

研究結(jié)果顯示，研究組有效率高于對照組（P＜0.05）；研究組癥狀好轉(zhuǎn)、神經(jīng)功能好轉(zhuǎn)時間、出院時間較對照組更短（P＜0.05），提示替羅非班治療老年急性PACI可提升療效，縮短康復(fù)時間。因?yàn)樵谌芩ㄖ委熀蟛捎锰媪_非班可拮抗CD40/CD40L通路，從而降低基質(zhì)金屬蛋白酶及CD40的對應(yīng)表達(dá)，使得粥樣斑塊得到改善，以此增強(qiáng)了治療效果，所以患者再出血的概率降低，避免了再次梗死，提升了康復(fù)效率[8]。研究還發(fā)現(xiàn)治療后研究組患者CSS評分比對照組低，BI比對照組高（P＜0.05），這說明替羅非班對老年急性PACI治療具有良好預(yù)后，明顯改善了患者的神經(jīng)功能。分析原因在于急性PACI是由于穿支動脈內(nèi)存在血管纖維化、玻璃化或粥樣硬化等情況，替羅非班是非肽絡(luò)氨酸衍生物，能與血小板受體相競爭調(diào)控纖維蛋白原的合成，從而起到了抗血小板與抗凝血的功能，以此保護(hù)了患者的神經(jīng)功能受到再次傷害，達(dá)到了較好的預(yù)后效果，使得患者的身體機(jī)能恢復(fù)良好，生活日常能力無障礙[9-10]。不僅如此，研究還發(fā)現(xiàn)經(jīng)過治療研究組患者h(yuǎn)s-CRP、IL-1β、 IL-8、HMGB1水平明顯下降更多（P＜0.05），這提示替羅非班作用于老年急性PACI可調(diào)節(jié)患者體內(nèi)的炎癥因子水平。HMGB1大多存在于腦、心臟等器官組織，是一種可調(diào)節(jié)參與凝血功能、炎癥反應(yīng)及促使神經(jīng)細(xì)胞、血管內(nèi)皮長功能穩(wěn)定的重組蛋白，并且HMGB1作用于外周血中會導(dǎo)致免疫炎癥損害，使得血管內(nèi)皮受到傷害，促進(jìn)急性PACI發(fā)作[11]。急性PACI患者常伴有炎癥反應(yīng)，IL-1β、IL-8作為機(jī)體內(nèi)的先天免疫機(jī)制，在腦梗死的狀態(tài)下可激活自然殺傷（NK）細(xì)胞等其他促炎因子分泌，從而啟動IL-1β、IL-8的基因轉(zhuǎn)錄過程參與炎癥介質(zhì)反應(yīng)。hs-CRP是易損斑塊炎性反應(yīng)物之一，可直接表現(xiàn)出腦血管炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度及損傷程度，并使得粥樣斑塊形成。替羅非班與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用于PACI降低了白細(xì)胞進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)引發(fā)的免疫反應(yīng)，控制了炎細(xì)胞激活及浸潤狀態(tài)，并通過控制免疫反應(yīng)降低血小板激活反應(yīng)過程中的 hs-CRP、IL-8、 IL-1β等細(xì)胞因子的合成與釋放，因此在改善腦神經(jīng)的同時促進(jìn)了免疫功能的提升，使得炎癥因子得以恢復(fù)平衡。本研究中，研究組并發(fā)癥率更低，因?yàn)樘媪_非班改善了腦部血流及炎癥反應(yīng)，減少了腦部神經(jīng)受到的傷害，且半衰期較短易代謝，大大提升了患者的預(yù)后質(zhì)量，減少了不良事件的 發(fā)生。

綜上所述，替羅非班對老年急性PACI患者的治療具有較好的療效，能改善患者的神經(jīng)功能，調(diào)節(jié)炎癥因子恢復(fù)正常水平，且降低了并發(fā)癥出現(xiàn)的概率，臨床使用價值較高。