紀(jì)汶君，門 鵬，李 娜，于 錦

（1.江蘇省泰州市人民醫(yī)院，江蘇 泰州 225300；2.西安交通大學(xué)，陜西 西安 710061；3.北京大學(xué)第三醫(yī)院，北京100191；4.北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部藥物評價中心，北京 100191；5.江蘇省鹽城市兒童醫(yī)院，江蘇 鹽城 224000）

目前，臨床應(yīng)用的胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑主要有度拉糖肽、埃塞那肽、利拉魯肽、索馬魯肽、利西拉肽、阿比魯肽等。《改善心血管和腎臟結(jié)局的新型抗高血糖藥物臨床應(yīng)用中國專家建議》指出，對于合并動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）或心血管高危因素的2型糖尿?。═2DM）患者，降糖藥首選GLP-1受體激動劑。其中，度拉糖肽已在多國被批準(zhǔn)用于僅靠飲食控制和運(yùn)動血糖控制欠佳的T2DM 患者，較少發(fā)生低血糖，可改善心血管不良事件。其最早于2014年在美國上市，2019年5月在我國上市，眾多指南已將其推薦為糖尿病注射藥物的首選。但因其臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)少，給衛(wèi)生決策帶來了困難。因此有必要對度拉糖肽的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行綜合評估。衛(wèi)生技術(shù)評估（HTA）可對衛(wèi)生技術(shù)的特性、藥物的臨床有效性和安全性，經(jīng)濟(jì)學(xué)特性和其他影響進(jìn)行全面評價［1］。而快速HTA可基于系統(tǒng)評價方法進(jìn)行數(shù)據(jù)分析與合成，最終得出最佳證據(jù)，能快速評估藥物的安全性、有效性和經(jīng)濟(jì)性。本研究中通過對度拉糖肽進(jìn)行快速HTA，可為其臨床應(yīng)用提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 檢索策略

以（度拉糖肽OR 度拉魯肽OR 杜拉魯肽）AND（系統(tǒng)評價OR 薈萃分析OR META 分析）OR（成本OR 經(jīng)濟(jì)OR 費(fèi)用）為檢索式，檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫；以（Dulaglutide OR LY2189265 OR Trulicity）AND（systematic review OR Meta analysis OR cost OR economic）為檢索式，檢索PubMed，Embase 數(shù)據(jù)庫；以“Dulaglutide”為主題詞檢索The Cochrane Library，CRD數(shù)據(jù)庫（英國）和INAHTA網(wǎng)（加拿大）。檢索時限為各數(shù)據(jù)庫自建庫起至2022年3月。

1.2 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究類型。已發(fā)表的系統(tǒng)評價/Meta分析、HTA 報告和藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。2）研究對象。T2DM患者。3）干預(yù)措施。干預(yù)組予度拉糖肽（1.5 mg）單藥或聯(lián)用其他常規(guī)治療，劑量和療程不限；對照組予安慰劑或陽性對照藥物單藥或聯(lián)用其他常規(guī)治療。4）結(jié)局指標(biāo)。主要有效性指標(biāo)：糖化血紅蛋白（HbA1C）、空腹血糖（FBG）、體質(zhì)量、HbA1C＜7.0%和＜6.5%的達(dá)標(biāo)率；次要有效性指標(biāo)：全因死亡（ACD）率、主要心血管不良事件（MACE）率、中風(fēng)率、心血管死亡（CVD）率、心肌梗死（MI）率；安全性指標(biāo)：低血糖風(fēng)險、惡心、嘔吐、腹瀉、總不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)；經(jīng)濟(jì)性指標(biāo)：質(zhì)量調(diào)整生命年（QALYs）、增量-成本效果比（ICER）。

排除標(biāo)準(zhǔn)：非最新版本HTA 報告；重復(fù)文獻(xiàn)；無法獲得全文的研究及會議摘要；無陽性對照組或未分亞組文獻(xiàn)等。

1.3 文獻(xiàn)篩選、數(shù)據(jù)提取、質(zhì)量評價

由2 名研究人員獨(dú)立篩選和提取數(shù)據(jù)。若出現(xiàn)分歧，則通過討論或咨詢第3 名研究人員解決。提取內(nèi)容包括研究者的基本信息、研究年限、干預(yù)措施、對照措施、納入研究個數(shù)、患者例數(shù)和結(jié)局指標(biāo)。采用國際衛(wèi)生技術(shù)評估組織協(xié)會制定的HTA checklist 評估納入HTA 報告質(zhì)量［2］；采用AMSTAR［3］量表評估系統(tǒng)評價/Meta分析質(zhì)量；采用CHEERS［4］量表對經(jīng)濟(jì)學(xué)研究進(jìn)行評估。對納入的系統(tǒng)評價/ Meta 分析、經(jīng)濟(jì)學(xué)研究和HTA報告的研究結(jié)論進(jìn)行描述性統(tǒng)計與分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共獲得文獻(xiàn)475篇，最終納入19篇。其中系統(tǒng)評價/Meta 分析6 篇［5-10］，經(jīng)濟(jì)學(xué)研究12 篇［11-22］，HTA 報告1篇［23］。文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程與結(jié)果Fig.1 Flow chart and results of literature screening

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征與質(zhì)量評價

納入系統(tǒng)評價/Meta 分析的基本特征與質(zhì)量評價結(jié)果見表1（其中度為度拉糖肽，安為安慰劑，索為索馬魯肽，埃為埃塞那肽，利為利拉魯肽，阿為阿比魯肽，西為利西拉肽，甘為甘精胰島素；干預(yù)措施均為觀察組在前；表2同），納入經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征與質(zhì)量評價結(jié)果見表2（其中格為格列齊特，汀為西格列汀，恩為恩格列凈），另有1 篇HTA 報告來自德國，質(zhì)量良好（checklist 評分為13 分）。12 篇經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中11 篇來自國外。納入文獻(xiàn)涉及的所有藥物給藥徐徑均為皮下注射（其中索馬魯肽還包括口服給藥），干預(yù)組度拉糖肽的給藥劑量均為每周1.5 mg。AMSTAR量表評分為10～11分，CHEERS量表評分為16～20分。

表1 納入系統(tǒng)評價/Meta分析的基本特征與質(zhì)量評價結(jié)果Tab.1 Basic characteristics and quality assessment results of included systematic review/Meta-analysis studies

表2 納入經(jīng)濟(jì)學(xué)研究的基本特征與質(zhì)量評價結(jié)果Tab.2 Basic characteristics and quality assessment results of included economic studies

2.3 有效性

HbA1C：Meta分析顯示，與安慰劑［5］［WMD=-1.17，95%CI（- 1.28，- 1.05），P＜0.000 01］和利西拉肽［7］［WMD= - 0.66，95%CI（- 0.86，- 0.46），P＜0.05］比較，度拉糖肽可顯著降低患者的HbA1C水平。與度拉糖肽比較，埃塞那肽（短效）［9］［WMD= 0.51，95%CI（0.34，0.68），P＜0.05］和阿比魯肽［9］［WMD= 0.40，95%CI（0.17，0.63），P＜0.05］在降低患者HbA1C水平方面療效均較差。與甘精胰島素［10］比較，度拉糖肽可顯著降低患者的HbA1C水平［WMD= - 0.33，95%CI（-0.52，-0.15），P=0.000 4］。度拉糖肽與利拉魯肽［7］和埃塞那肽（長效）［9］對HbA1C的影響無顯著差異。

FBG：Meta 分析顯示，與安慰劑［5］［WMD=-35.53，95%CI（-39.99，-31.07），P＜0.000 01］和利西拉肽［7］［WMD= -1.23，95%CI（- 1.81，- 0.65），P＜0.05］比較，度拉糖肽可顯著降低患者的FBG 水平；與度拉糖肽比較，埃塞那肽（短效）［9］［WMD= 1.04，95%CI（0.54，1.53），P＜0.05］和阿比魯肽［9］［WMD= 0.65，95%CI（0.18，1.12），P＜0.05］降低患者FBG 水平的療效較差。利拉魯肽［7］和埃塞那肽（長效）［14］與度拉糖肽對FBG的影響無顯著差異。

體質(zhì)量：HTA 報告［23］顯示，對于口服二甲雙胍不能較好地控制血糖的患者，與格列美脲比較，度拉糖肽可顯著降低其體質(zhì)量［RR=-3.17，95%CI（-4.09，-2.25），P＜0.001］；與甘精胰島素聯(lián)用賴脯胰島素比較，度拉糖肽聯(lián)用賴脯胰島素在降低體質(zhì)量方面效果更好［RR=-3.31，95%CI（-4.17，-2.45），P＜0.001］。Meta分析顯示，與安慰劑［5］［WMD= -1.33，95%CI（- 2.25，-0.40），P=0.005］和甘精胰島素［10］［WMD= -3.15，95%CI（- 3.84，- 2.47），P＜0.000 01］比較，度拉糖肽可顯著降低患者的體質(zhì)量。利拉魯肽［7］、利西拉肽［7］、埃塞那肽（長、短效）［9］和阿比魯肽［9］與度拉糖肽在降低患者體質(zhì)量的效果方面均無顯著差異。

HbA1C＜7.0%/6.5%達(dá)標(biāo)率：Meta 分析顯示，與安慰劑比較，度拉糖肽可顯著提高患者的HbA1C水平＜7.0%［RR=2.51，95%CI（1.79，3.50），P＜0.000 01］和HbA1C＜6.5%［RR= 3.30，95%CI（2.40，4.53），P＜0.000 01］的達(dá)標(biāo)率［5］。

ACD、MACE、CVD、MI、中風(fēng)：HTA 報告顯示［23］，對于口服二甲雙胍不能較好控制血糖的患者，格列美脲與度拉糖肽的ACD 發(fā)生率，以及度拉糖肽聯(lián)用賴脯胰島素與甘精胰島素聯(lián)用賴脯胰島素的ACD 發(fā)生率均無顯著差異。Meta 分析顯示，與安慰劑比較，度拉糖肽可顯 著 降 低MACE 發(fā) 生 率［OR= 0.88，95%CI（0.78，0.99），P= 0.026］和非致死性中風(fēng)率［OR= 0.77，95%CI（0.61，0.96），P=0.01］，而在CVD、ACD、MI、中風(fēng)發(fā)生率方面均無顯著差異［6］。與安慰劑［HR= 0.76，95%CI（0.62，0.94），P＜0.05］比較，度拉糖肽可顯著降低中風(fēng)率［8］。與度拉糖肽比較，口服索馬魯肽可降低患者的CVD 率［OR=0.46，95%CI（0.20，0.97），P＜0.05］和ACD率［OR=0.56，95%CI（0.33，0.93），P＜0.05］［6］。度拉糖肽與利拉魯肽、利西拉肽、埃塞那肽（長效）、注射用索馬魯肽和阿比魯肽MACE、CVD、ACD、MI、中風(fēng)的發(fā)生率均無顯著差異［6］。

2.4 安全性

低血糖：HTA 報告顯示［23］，對于口服二甲雙胍不能較好控制血糖的患者，與格列美脲比較，使用度拉糖肽患者癥狀性低血糖（血糖限值≤70 mg/dL）的發(fā)生率顯著降低［RR=0.18，95%CI（0.06，0.51），P=0.001］。度拉糖肽聯(lián)用賴脯胰島素與甘精胰島素聯(lián)用賴脯胰島素相比的癥狀性低血糖（血糖限值≤54 mg/dL或≤70 mg/dL）發(fā)生率無顯著差異。Meta 分析顯示，與安慰劑［5］比較，度拉糖肽的低血糖發(fā)生率［RR= 2.77，95%CI（1.22，6.28），P=0.01］顯著升高。與甘精胰島素［10］比較，度拉糖肽的低血糖發(fā)生率顯著降低［WMD= - 3.80，95%CI（- 6.55，-1.05），P＜0.05］。度拉糖肽與利西拉肽、利拉魯肽、埃塞那肽（長效）、阿比魯肽［10］和埃塞那肽（短效）［7］的低血糖發(fā)生率均無顯著差異。

惡心、嘔吐、腹瀉：HTA 報告顯示［23］，對于口服二甲雙胍不能較好控制血糖的患者，與格列美脲比較，度拉糖肽的惡心［RR=3.32，95%CI（1.50，7.38），P=0.003］、嘔吐［RR=4.64，95%CI（1.68，12.85），P=0.003］和腹瀉［RR= 3.11，95%CI（1.48，6.52），P= 0.003］的發(fā)生率均顯著升高。與甘精胰島素聯(lián)用賴脯胰島素比較，度拉糖肽聯(lián)用賴脯胰島素會使惡心［RR= 7.63，95%CI（4.02，14.45），P＜0.001］、嘔吐［RR= 7.22，95%CI（2.88，18.15），P＜0.001］和腹瀉［RR= 2.79，95%CI（1.67，4.66），P＜0.001］的發(fā)生率顯著升高。Meta 分析顯示，與安慰劑比較，度拉糖肽的惡心［RR= 4.43，95%CI（2.73，7.16），P＜0.000 01］和 嘔 吐［RR=10.33，95%CI（4.03，26.46），P＜0.000 01］的發(fā)生率均顯著升高［5］。與甘精胰島素比較，度拉糖肽的惡心［RR= 7.24，95%CI（4.81，10.88），P＜0.05］、嘔 吐［RR= 5.03，95%CI（3.10，8.15），P＜0.05］和 腹 瀉［RR=2.81，95%CI（2.08，3.78），P＜0.05］的發(fā)生率均顯著升高［10］。與度拉糖肽比較，埃塞那肽（長效）的惡心［OR= 0.55，95%CI（0.40，0.75），P＜0.05］［14］和嘔吐［OR= 0.37，95%CI（0.19，0.70），P＜0.05］［7］的發(fā)生率，以及阿比魯肽的惡心［OR= 0.33，95%CI（0.23，0.47），P＜0.05］發(fā)生率均顯著降低［9］。度拉糖肽與利西拉肽、利拉魯肽［9］和埃塞那肽（短效）［7］的惡心和嘔吐發(fā)生率均無顯著差異。與度拉糖肽比較，利西拉肽［7］的腹瀉發(fā)生率顯著降低［OR=0.42，95%CI（0.23，0.76），P＜0.05］。度拉糖肽與安慰劑［5］、利拉魯肽和埃塞那肽（長短效）［7］的腹瀉發(fā)生率均無顯著差異。

總不良反應(yīng)、嚴(yán)重不良反應(yīng)：HTA 報告顯示［23］，對于口服二甲雙胍不能較好控制血糖的患者，與甘精胰島素聯(lián)用賴脯胰島素比較，度拉糖肽聯(lián)用賴脯胰島素的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率顯著降低［RR= 0.50，95%CI（0.33，0.77），P＜0.001］，而度拉糖肽與格列美脲的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異。Meta 分析顯示，度拉糖肽與安慰劑的總不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率均無顯著差異［5］，度拉糖肽與甘精胰島素的嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異［10］。

2.5 經(jīng)濟(jì)性

12 篇經(jīng)濟(jì)性研究［11-22］中，7 篇［11，14，16，19-22］比較了度拉糖肽和索馬魯肽治療T2DM 的經(jīng)濟(jì)性。國外的研究均顯示出了索馬魯肽的成本- 效果優(yōu)勢，其中荷蘭的研究［19］結(jié)果顯示，索馬魯肽相比于度拉糖肽的增量效果為0.13 QALYs，增量成本為負(fù)值，表明注射用索馬魯肽為優(yōu)勢方案。我國的研究［22］結(jié)果顯示，在二甲雙胍作為基礎(chǔ)治療的情況下，注射用索馬魯肽，度拉糖肽和埃塞那肽（長效）的效果分別為9.631 5 QALYs，9.596 8 QALYs和9.589 5 QALYs，成本分別為42 012.47，24 931.27，40 264.80 美元，度拉糖肽相比于埃塞那肽（長效）為優(yōu)勢方案；注射用索馬魯肽相比于度拉糖肽的ICER 為492 994.72美元/QALY，高于中國的意愿支付閾值（31 510.57 美元/QALY），提示度拉糖肽更具有成本-效果優(yōu)勢；同時敏感性分析顯示，注射用索馬魯肽和埃塞那肽（長效）在成本分別降低57.67% 和70.34%的情況下才能與度拉糖肽的經(jīng)濟(jì)性相當(dāng)。

西班牙的研究［15］顯示，度拉糖肽相比利西拉肽的ICER 為21 289.33 歐元/ QALY，高于西班牙意愿支付閾值（20 000 歐元/QALY，下同），表明度拉糖肽不具有成本-效果優(yōu)勢。CHUANG等［18］發(fā)現(xiàn)，埃塞那肽（長效）相比度拉糖肽的ICER 為596 英鎊/QALY，遠(yuǎn)低于意愿支付閾值（20 000～30 000 英鎊/ QALY），即埃塞那肽（長效）更具有成本-效果優(yōu)勢。3篇研究［12，15，17］比較了度拉糖肽和利拉魯肽的經(jīng)濟(jì)性，結(jié)果顯示，相比于度拉糖肽，利拉魯肽（1.2 mg/d）的ICER 為17 177.44 歐元/QALY，利拉魯肽（1.8 mg/ d）的ICER 為225 429 歐元/QALY，即度拉糖肽相比利拉魯肽（1.2 mg/d）不具有成本- 效果優(yōu)勢，相比利拉魯肽（1.8 mg/ d）具有成本-效果優(yōu)勢。

2 篇研究［13，17］比較了度拉糖肽和甘精胰島素的經(jīng)濟(jì)性，意大利的研究［13］顯示，度拉糖肽相比甘精胰島素（300 U/ kg）的ICER 為21 492 歐元/ QALY，意大利的意愿支付閾值為25 000～40 000 歐元/ QALY，因此度拉糖肽更具有成本-效果優(yōu)勢。哥倫比亞的研究［17］顯示，度拉糖肽相比于甘精胰島素（200 U / kg）的ICER為18 385 美元/QALY，高于哥倫比亞的意愿支付閾值（2015 年3 倍哥倫比亞人均GDP 為17 270 美元），即度拉糖肽無成本-效果優(yōu)勢。

3 討論

3.1 有效性

《中國成人2型糖尿病合并心腎疾病患者降糖藥物臨床應(yīng)用專家共識》對合并ASCVD 或心血管極高危因素的T2DM 患者使用GLP - 1 受體激動劑作Ⅰ類推薦［24］。度拉糖肽半衰期為5 d，每周僅需皮下注射0.75 mg或1.5 mg 就能達(dá)到治療T2DM 的目的［25］。有證據(jù)表明，它可安全降低血糖、血壓、體質(zhì)量［26］和蛋白尿［27］，并具有心血管益處［28］。本研究結(jié)果顯示，血糖指標(biāo)方面，與安慰劑比較，度拉糖肽（每周1.5 mg）可顯著降低患者HbA1C和FBG水平及體質(zhì)量，提高患者HbA1C＜7.0%/6.5%的達(dá)標(biāo)率。與埃塞那肽（短效）、利西拉肽和阿比魯肽比較，度拉糖肽可顯著降低患者HbA1C和FBG 水平。度拉糖肽與格列美脲和甘精胰島素相比，在血糖控制和降低體質(zhì)量方面有優(yōu)勢。與埃塞那肽（長效）和利拉魯肽相比，度拉糖肽未表現(xiàn)出顯著的效果優(yōu)勢。可見，度拉糖肽的有效性良好。

心血管事件方面，與安慰劑比較，度拉糖肽可顯著降低MACE和非致死性中風(fēng)發(fā)生率。與口服索馬魯肽比較，度拉糖肽的MACE、MI、中風(fēng)發(fā)生率無顯著差異，但CVD 和ACD 的發(fā)生率卻顯著提高。與利西拉肽、阿比魯肽、埃塞那肽（長效）、利拉魯肽和注射用索馬魯肽比較，度拉糖肽未表現(xiàn)出顯著效果優(yōu)勢差異。可見，度拉糖肽具有較強(qiáng)的心血管優(yōu)勢，該優(yōu)勢與其他幾種GLP-1受體激動劑相當(dāng)，但劣于索馬魯肽（口服劑型）。

3.2 安全性

與甘精胰島素和格列美脲比較，度拉糖肽低血糖發(fā)生率降低，惡心、嘔吐和腹瀉發(fā)生率顯著升高。度拉糖肽與其他GLP - 1 受體激動劑的低血糖發(fā)生率無顯著差異。相比甘精胰島素聯(lián)用賴浦胰島素，度拉糖肽聯(lián)用賴浦胰島素的患者癥狀性低血糖（血糖限值≤54 mg/dL或≤70 mg/dL）發(fā)生率無顯著差異。度拉糖肽與安慰劑的總不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異?？梢?，度拉糖肽安全性良好，嚴(yán)重不良反應(yīng)罕見，胃腸道反應(yīng)常見。

3.3 經(jīng)濟(jì)性

根據(jù)當(dāng)前最佳證據(jù)，與注射用利拉西肽比較，度拉糖肽在治療口服降糖藥血糖控制不佳的T2DM 患者時無成本-效果優(yōu)勢。與注射用索馬魯肽和埃塞那肽（長效）比較，度拉糖肽雖可提高T2DM 患者的QALYs，但是否具有經(jīng)濟(jì)學(xué)優(yōu)勢還需結(jié)合不同國家或地區(qū)的衛(wèi)生資源條件來確定。比如在中國的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究中，度拉糖肽相比于注射用索馬魯肽和埃塞那肽（長效）均具有成本-效果優(yōu)勢，二者需在成本降至一定程度時才有經(jīng)濟(jì)性；而在西班牙和哥倫比亞的研究中，度拉糖肽相比利拉魯肽（1.2 mg/d）不具有經(jīng)濟(jì)性，但比利拉魯肽（1.8 mg/d）經(jīng)濟(jì)性好。在意大利的研究中，度拉糖肽相比甘精胰島素（300 U/kg）具有成本- 效果優(yōu)勢；而在哥倫比亞的研究中，度拉糖肽相比于甘精胰島素（200 U/ kg）無成本- 效果優(yōu)勢。因此藥物的經(jīng)濟(jì)性要根據(jù)不同國家和不同藥物劑量來確定。

綜上所述，度拉糖肽具有一定的有效性和安全性，心血管優(yōu)勢較強(qiáng)（與其他GLP-1 受體激動劑相當(dāng)）。度拉糖肽的經(jīng)濟(jì)性需根據(jù)不同國家或地區(qū)的衛(wèi)生資源確定，國內(nèi)有必要進(jìn)一步開展其相關(guān)經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。