王 瑩，張明暉

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)赤峰臨床醫(yī)學(xué)院，內(nèi)蒙古 赤峰 024000；2.赤峰市醫(yī)院腫瘤內(nèi)三科，內(nèi)蒙古 赤峰 024000）

1 臨床資料

患者男，年齡60 歲，曾主因“發(fā)現(xiàn)膀胱占位3月余”就診于西安交通大學(xué)附屬醫(yī)院。2020 年6 月6日行機(jī)器人輔助腹腔鏡下根治性膀胱全切+ 回腸膀胱術(shù)。術(shù)后病理示：膀胱浸潤性高級別尿路上皮癌伴鱗狀分化（約10%），伴多數(shù)脈管內(nèi)癌栓，侵犯膀胱全層至其外側(cè)纖維脂肪組織，左盆腔淋巴結(jié)9 枚、右盆腔淋巴結(jié)8 枚，無癌轉(zhuǎn)移。前列腺尿道部切緣及另送輸尿管殘端未見癌組織，pT3N0?；颊邍中g(shù)期共行6 周期的吉西他濱+ 順鉑方案化療（術(shù)前2 周期、術(shù)后4 周期）。2021 年2 月初因“發(fā)現(xiàn)腹壁腫物伴疼痛”就診于赤峰市醫(yī)院，入院后評估ECOG PS 評分1 分，NRS 評分6 分，計(jì)算體表面積1.72cm2（身高178cm，體重60kg），查體左下腹可捫及包塊，壓痛陽性。行腹部腫塊穿刺明確病理，完善腹部CT 示左側(cè)腹直肌占位性病變，腹腔內(nèi)強(qiáng)化結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移瘤（圖1）。由于該患者在較短時(shí)間內(nèi)就出現(xiàn)轉(zhuǎn)移征象，腫瘤明顯增大，惡性程度高，預(yù)后差，建議應(yīng)用替雷利單抗聯(lián)合白蛋白紫杉醇化療，因外送腹部腫物穿刺病理結(jié)果未回及替雷利珠單抗報(bào)銷問題，先行給予白蛋白紫杉醇（200mg）單藥化療2 周期。后腹壁腫物穿刺活檢病理回報(bào)：（腹壁活檢）轉(zhuǎn)移性中分化鱗癌，免疫組化：AE1/AE3（+），CK5/6（+），P40（-），CK7（+），Vimentin（-），Uroplinkin（-），CK20（-），pd-L1（約10%）。2021 年2 月4 日開始行白蛋白紫杉醇（200mg）化療3 周期，2021 年3 月17 日（第3 周期）開始聯(lián)合替雷利珠單抗（200mg）治療。治療后患者腹部癥狀明顯減輕，給藥后出現(xiàn)輕度惡心、嘔吐及Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制等癥狀，對癥處理后好轉(zhuǎn)。2021 年4 月8 日復(fù)查腹部CT 顯示腹部腫物明顯縮?。▓D2）。2021 年4 月9 日至2021 年6 月10 日繼續(xù)給予第4、第5、第6 周期的白蛋白紫杉醇聯(lián)合替雷利珠單抗治療。2021年6 月10 日再次復(fù)查CT，腫物繼續(xù)縮小，相鄰腹腔內(nèi)強(qiáng)化結(jié)節(jié)較前顯示不清（圖3），余病情穩(wěn)定。病情持續(xù)好轉(zhuǎn)，繼續(xù)行原免疫聯(lián)合化療方案治療1 周期后于2021 年7 月2 日起改為替雷利珠單抗（200mg）單藥免疫治療。2021 年8 月12 日行CT 檢查評估腫物已縮小至1cm 以下。2021 年8 月13 日至2021 年9 月29日繼續(xù)行免疫單藥治療3 周期，治療期間病情穩(wěn)定。

圖1 治療前影像

圖2 1 周期免疫治療后

圖3-1 4 周期免疫治療后

圖3-2 7 周期免疫治療后

2 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，尿路上皮癌（urothelial carcinoma, UC）是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第九大原因，UC 是發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移后致死率極高的一種惡性腫瘤[1]。以鉑類為基礎(chǔ)的化療是轉(zhuǎn)移性UC 的一線綜合治療方案；治療后患者的中位總生存期（overall survival, OS）約為12 ～15 個(gè)月[2]。一項(xiàng)相關(guān)的Ⅱ期臨床試驗(yàn)[3]表明，吉西他濱+ 順鉑（GC）方案的有效率數(shù)據(jù)較為可觀，約21% 的可評估患者為完全緩解（completeresponse,CR）（6/28）,37%（10/28）達(dá) 部 分 緩 解（partial response, PR），總緩解率(overall response rate, ORR)為57%（16/28），OS 達(dá)13.2 個(gè) 月。然 而，大 多 數(shù)進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性UC 患者會在接受鉑基礎(chǔ)一線治療后病情復(fù)發(fā)，大量數(shù)據(jù)已經(jīng)證明了靶向治療在UC 的二線治療中的無效性。近些年，許多免疫治療藥物在UC 的二線治療中顯現(xiàn)出良好的效果[4]，這為晚期UC 患者提供了更多的治療選擇。正常情況下，當(dāng)腫瘤相關(guān)抗原被識別成外來物質(zhì)時(shí)，免疫系統(tǒng)會啟動T 細(xì)胞介導(dǎo)的抗腫瘤效應(yīng)，對腫瘤細(xì)胞造成破壞。T細(xì)胞是腫瘤免疫最關(guān)鍵的介質(zhì)之一。然而，腫瘤細(xì)胞可逃脫免疫系統(tǒng)的識別，不斷進(jìn)行自我復(fù)制，導(dǎo)致患者病情進(jìn)展，直至死亡[5]。免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors, ICIs）由此應(yīng)運(yùn)而生。ICIs 錨定于細(xì)胞程序性死亡蛋白1（programmed cell death protein 1, PD-1）、細(xì)胞程序性死亡蛋白配體1（programmed cell death 1 ligand 1, PD-L1）及 細(xì) 胞毒T 淋巴細(xì)胞關(guān)聯(lián)蛋白4（cytotoxic T-lymphocyteassociated protein 4, CTLA-4），可負(fù)性減少腫瘤細(xì)胞與其表面的結(jié)合，增強(qiáng)T 細(xì)胞的抗腫瘤效應(yīng)[6]。替雷利珠單抗正是眾多PD-1 抑制劑中的一員。2020 年4 月10 日，替雷利珠單抗在中國獲批用于PD-L1 高表達(dá)局部晚期或轉(zhuǎn)移性UC 的治療。它是第一個(gè)在中國被批準(zhǔn)用于治療尿道癌的PD-1 單克隆抗體。多項(xiàng)Ⅰ/ Ⅱ期臨床研究表明，替雷利珠單抗在所有腫瘤的治療中都顯示出良好的安全性和耐受性[7-9]。其中一項(xiàng)單臂Ⅱ期試驗(yàn)（NCT04004221）[9]評估了替雷利珠單抗在PD-L1 陽性亞洲晚期或轉(zhuǎn)移性UC 患者治療中的安全性、耐受性和有效性。在104 例可評估患者中，其相關(guān)客觀反應(yīng)率為24%，包括10 例CR 和15 例PR。相關(guān)疾病控制率（disease control rate, DOR）達(dá)38%，中位無進(jìn)展存活期（progressive-free survival,PFS）和OS 分別為2.1 個(gè)月和9.8 個(gè)月，PFS 率及OS率同樣出色（6 個(gè)月和12 個(gè)月PFS 率：32%、20%；6 個(gè)月和12 個(gè)月OS 率：67%、43%）；最常見的副反應(yīng)為貧血（27%）和發(fā)熱（19%），這與其他幾種免疫治療藥物（阿替利珠單抗、納武利尤單抗等）的臨床數(shù)據(jù)幾乎相當(dāng)（ORR：21% ～46%；中位OS：10.3 ～16 個(gè) 月；中 位PFS：12 周～5.5 個(gè) 月）[10]。我國的一項(xiàng)真實(shí)世界數(shù)據(jù)分析[11]顯示，對于接受一線含鉑化療或病情復(fù)發(fā)的晚期UC 患者，替雷利珠單抗能夠更好地改善其生活質(zhì)量（health-related QoL，HRQoL）。隨著治療時(shí)間的延長，在使用替雷利珠單抗的持續(xù)治療組中，患者的生活質(zhì)量隨著癥狀的減少日趨改善；而在單純化療組中，患者的生活質(zhì)量則隨著癥狀的增加而降低。一項(xiàng)回顧性臨床研究[12]分析了幾種ICIs（替雷利珠單抗、特瑞普利單抗、卡瑞利珠單抗、信迪利單抗）對晚期UC 產(chǎn)生的免疫性副作用（immune-related adverse events,irAEs)，其中95%的患者出現(xiàn)了以貧血最為常見的AE，88% 的患者發(fā)生了1 ～2 級AE，51% 的患者發(fā)生了3 ～4 級AE；然而，沒有出現(xiàn)與治療有關(guān)的死亡。需要注意的是，ICIs 治療期間相關(guān)irAEs 的發(fā)生可能與對基礎(chǔ)疾病的治療有關(guān)[13-14]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，晚期或進(jìn)展期UC 的5 年OS 率僅為6%[15]。盡管鉑類化療在UC 治療中的有效率很高，但大多數(shù)患者最終還是會出現(xiàn)疾病進(jìn)展。相關(guān)免疫療法已顯示出良好的臨床療效以及可控的安全性，但仍迫切需要更多有效的治療方案，包括單藥或聯(lián)合方案，以期進(jìn)一步為患者帶來臨床獲益。