張 姝，譚舉方

（1.長(zhǎng)江大學(xué)附屬荊州醫(yī)院，湖北 荊州 434020；2.潛江市中心醫(yī)院兒科，湖北 潛江 433100；3.長(zhǎng)江大學(xué)附屬荊州醫(yī)院新生兒科，湖北 荊州 434020）

腺苷脫氨酶（adenosine deaminase，ADA）缺乏癥是一種常染色體隱性遺傳的嚴(yán)重聯(lián)合免疫缺陷?。╯evere combined immunodefiency，SCID），約占所有SCID 的20%[1]。其發(fā)病率占出生嬰兒的1/（10 ～20）萬(wàn)[2]，發(fā)病早，通常發(fā)病于嬰兒期（80% ～90%）[2]，部分新生兒期即可發(fā)病，少數(shù)具有殘留ADA 酶活性的患者在兒童期發(fā)病，極少數(shù)患者在成人期發(fā)病[3]。ADA 缺乏癥患兒的臨床表現(xiàn)主要為反復(fù)嚴(yán)重的感染，治療方法有限，死亡率極高?，F(xiàn)回顧分析1 例新生兒ADA 缺乏癥的臨床資料，并對(duì)相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)習(xí)。

1 臨床資料

患兒男，出生8 d，系G4P3 孕38+5周因其母“疤痕子宮、血小板減少”于我院經(jīng)剖宮產(chǎn)出生，新生兒Apgar 評(píng)分出生1 min 時(shí)9 分，出生5 min 時(shí)10 分，出生體重3.17 kg，羊水、臍帶、胎盤未見明顯異常。出生后接種卡介苗，接種部位當(dāng)天即出現(xiàn)紅腫伴水皰，未予特殊處理，水皰及紅腫逐漸好轉(zhuǎn)后局部變?yōu)樯爻林?。出生后給予混合喂養(yǎng)，吃奶一般，于出生后第2 d 出現(xiàn)皮膚黃染逐漸加重，出生后第8 d 于我院門診經(jīng)皮測(cè)膽紅素值18 mg/dL，遂住院治療。家族史：患兒父母非近親結(jié)婚，母親為二婚；患兒有一異父同母姐姐，7 歲，體?。涣硪煌竿附憬?，3月齡時(shí)因“肺炎”夭折，基因檢測(cè)結(jié)果提示ADA 基因缺陷。入院時(shí)體格檢查：體溫36.8℃，呼吸頻率42 次/min，心率146 次/min，體重2.9 kg；神志清楚，精神反應(yīng)尚可，前囟平軟，全身皮膚中- 重度黃染，左臂卡疤接種處皮膚色素沉著斑，右眼外側(cè)可見一約0.8 cm×1.5 cm 大小的暗紅色斑塊皮損，四肢末梢皮膚色素沉著，呼吸平穩(wěn)，雙肺聽診呼吸音清晰，未聞及明顯干濕啰音，心音有力，心律齊，未聞及明顯雜音；腹軟，肝脾肋下未及腫大，腸鳴音正常，四肢肌張力可，生理反射存在。輔助檢查結(jié)果：血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)1.42×109/L ↓，中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)0.95×109/L ↓，淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)0.03×109/L ↓，單核細(xì)胞計(jì)數(shù)0.25×109/L，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.93×1012/L，血紅蛋白167 g/L，血小板計(jì)數(shù)288×109/L。C 反應(yīng)蛋白＜ 5mg/L，降鈣素原0.3 ng/mL。細(xì)胞免疫檢查示：總T 細(xì)胞（CD3+）：未見明顯的淋巴細(xì)胞群，輔助性/ 調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（CD3+CD4+）：無(wú)法檢測(cè)。體液免疫檢查示：免疫球蛋白（Ig）A 0.01 g/L ↓，IgG 4.60 g/L ↓，IgM 0.03 g/L ↓。痰培養(yǎng)示：肺炎克雷伯菌肺炎亞種感染。血培養(yǎng)陰性。尿巨細(xì)胞病毒DNA 陰性。顱腦MRI：T1WI 示：雙側(cè)蒼白球區(qū)對(duì)稱性稍高信號(hào)影。胸片示：雙肺紋理增強(qiáng)，未見胸腺影（見圖1）。治療過程及轉(zhuǎn)歸：入院后予藍(lán)光光療，黃疸逐漸消退?？诜赜苌灼办o注重組人粒細(xì)胞刺激因子（特爾津）升白細(xì)胞治療，患兒粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)仍明顯降低，結(jié)合前一胎姐姐ADA 基因缺陷家族史，遂于住院第7 d 在經(jīng)過患兒監(jiān)護(hù)人知情同意后，抽取患兒及其父母外周血各2 mL 進(jìn)行全外顯子基因檢測(cè)（送檢浙江佰川生物科技有限公司）?；純河谧≡旱?1 d（出生后19 d）無(wú)明顯誘因出現(xiàn)肺部感染，予鼻導(dǎo)管給氧（FiO230%）、抗感染（頭孢他啶、氟氯西林、氟康唑）、升白細(xì)胞、輸注免疫球蛋白（0.5 g/kg×2 d）支持等治療，患兒病情無(wú)明顯好轉(zhuǎn)，于住院第18 d（出生后26 d）患兒監(jiān)護(hù)人放棄治療，自動(dòng)出院。后續(xù)出生后43 d 全外顯子基因檢測(cè)結(jié)果回報(bào)示ADA（NM_000022.2）c.44 A ＞C（p.H15P），純合錯(cuò)義突變，患兒父親和母親該位點(diǎn)均為雜合變異（見圖2）。結(jié)合患兒的病史、家族史及基因檢測(cè)結(jié)果明確診斷為ADA 缺乏癥。出院后隨訪發(fā)現(xiàn)患兒發(fā)育遲滯（3 個(gè)月不會(huì)抬頭、逗笑不能），膚色黝黑，出生后90 d 因肺部感染合并全身感染于家中死亡。

圖1 患兒胸部X 線檢查未見胸腺影（箭頭示）

圖2 ADA 缺乏癥患兒及其父母基因測(cè)序圖

2 討論

ADA 編碼基因定位于20 號(hào)染色體長(zhǎng)臂（20q13），包含12 個(gè)外顯子和11 個(gè)內(nèi)含子，編碼363 個(gè)氨基酸。ADA 是一種嘌呤降解酶，可使腺苷和脫氧腺苷脫去氨基產(chǎn)生肌苷和脫氧肌苷。ADA 基因突變可導(dǎo)致ADA酶活性降低或缺乏，體內(nèi)腺苷和脫氧腺苷水平升高，使具有細(xì)胞毒性的嘌呤代謝旁路和甲基化旁路的中間代謝產(chǎn)物脫氧三磷酸腺苷和S- 腺苷同型半亮氨酸堆積，干擾DNA 合成中所必需的核糖核酸還原酶的作用。ADA 存在于所有組織細(xì)胞內(nèi)，紅細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中含量最豐富，而淋巴細(xì)胞對(duì)此毒性代謝產(chǎn)物尤其敏感，因此，ADA 缺乏可使T、B 淋巴細(xì)胞發(fā)育不全及產(chǎn)生功能障礙，表現(xiàn)為T-B-SCID。由于外周血淋巴細(xì)胞明顯減少（T、B 細(xì)胞均減少，部分患者NK 細(xì)胞亦減少）、胸腺發(fā)育不良或缺如，導(dǎo)致細(xì)胞免疫和體液免疫缺陷，引起反復(fù)、嚴(yán)重的感染，病原體以病毒、細(xì)菌、真菌為主。臨床上需注意的是，接種卡介苗和水痘-帶狀皰疹病毒疫苗后可出現(xiàn)播散感染[3-4]。在1972 年Giblett 等[5]首次報(bào)道2 例ADA 缺乏癥患者后，全世界范圍陸續(xù)有此類病例的報(bào)道。分別以“腺苷脫氨酶缺陷”“adenosine deaminase deficiency”為檢索詞檢索萬(wàn)方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、中國(guó)知網(wǎng)及PubMed 數(shù)據(jù)庫(kù)，發(fā)現(xiàn)建庫(kù)至2021 年6 月共報(bào)道ADA 缺乏癥病例353 例，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道112 篇共348 例，國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道5 篇共5例；在檢索到的353 例病例中，只有5 例無(wú)免疫缺陷表現(xiàn)，余348 例均有不同程度的免疫缺陷表現(xiàn)[6-10]。除了免疫缺陷表現(xiàn)外，部分ADA 缺乏癥患者同時(shí)表現(xiàn)為其他器官系統(tǒng)異常，包括：（1）骨骼發(fā)育異常及骨代謝障礙：肋骨末端喇叭狀樣改變、肩胛骨異常、軟骨性發(fā)育不良、骨質(zhì)疏松[11-13]；（2）神經(jīng)系統(tǒng)異常：智力發(fā)育遲滯、肌張力減退、眼球震顫、癲癇發(fā)作、感音神經(jīng)性耳聾等[14-15]；（3）呼吸系統(tǒng)異常：肺泡蛋白沉積癥[16]；（4）消化系統(tǒng)異常：肝功能異常[17]；（5）內(nèi)分泌系統(tǒng)異常：Ⅰ型糖尿病、自身免疫性甲狀腺炎、甲狀腺功能減退癥、腎上腺皮質(zhì)硬化等[18-20]；（6）血液系統(tǒng)異常：中性粒細(xì)胞減少，可能是ADA缺乏直接導(dǎo)致的髓系異常[21]，嗜酸性粒細(xì)胞增多亦有報(bào)道[22]；（7）泌尿生殖系統(tǒng)異常：腎系膜硬化、非典型溶血性尿毒癥綜合征[20,23]，泌尿生殖道發(fā)育異常[24]；（8）腫瘤疾?。毫馨土?、隆突性皮膚纖維肉瘤等亦有報(bào)道[25-26]。ADA 缺乏癥患者還可表現(xiàn)為其他類型的SCID，Roifman 等[27]曾報(bào)道2 例ADA 缺乏癥患者表現(xiàn)為Omenn 綜合征。

ADA 缺乏癥通過基因檢測(cè)可確診，Essadssi等[28]指出目前已發(fā)現(xiàn)70 多個(gè)致病突變，其中錯(cuò)義突變占63%、剪接突變占18%、缺失突變占13%、無(wú)義突變占6%，并使用11 種預(yù)測(cè)工具確定了15個(gè)nsSNP（H15D、H15P、H17Q、H17Y、D19N、T26I、G140E、C153F、A183D、G216R、H258Y、C262Y、S291L、S291W）和K3 為有害的。本例患兒全外顯子基因測(cè)序結(jié)果示ADA 基因（NM_000022.2）c.44A ＞C（p.H15P），純合錯(cuò)義突變，該變異類型雖未見報(bào)道，但為有害的nsSNP，與臨床表型相符，故可確診為ADA 缺乏癥。目前，ADA 缺乏癥的治療方法包括同種異體造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）、自體造血干細(xì)胞基因治療（hematopoietic stem cell gene therapy，HSC-GT）和酶替代治療（enzyme replacement therapy，ERT）。Kohn 等[29]指出在明確ADA 缺乏癥診斷后，所有患者應(yīng)接受ERT，使用牛ADA 多聚乙二烯糖結(jié)合物（PEG-ADA）肌內(nèi)注射治療，其可以直接轉(zhuǎn)換血漿內(nèi)積累的ADA 底物及通過擴(kuò)散間接減少細(xì)胞內(nèi)的有毒代謝產(chǎn)物，但不能完全修復(fù)免疫系統(tǒng)，最佳治療方法為同種異體HSCT 或自體HSC-GT。

綜上所述，ADA 缺乏癥發(fā)病早，治療方法有限，致死率高，患兒預(yù)后差。臨床上對(duì)于出現(xiàn)反復(fù)感染、發(fā)育遲滯、接種活疫苗后發(fā)生播散感染、免疫球蛋白低下、淋巴細(xì)胞減少的嬰兒，應(yīng)高度警惕ADA 缺乏癥，并進(jìn)行ADA 酶活性檢測(cè)或基因檢測(cè)，盡早明確診斷，及時(shí)干預(yù)。