周文廣，應(yīng)浩杰，張曉敏

胃癌是臨床常見消化系統(tǒng)惡性腫瘤，多發(fā)于40～70歲中老年男性人群，可并發(fā)消化道出血、膽總管受壓及幽門梗阻，出現(xiàn)頭暈、嘔吐、黃疸等臨床癥狀，或因穿孔導(dǎo)致彌漫性腹膜炎，危及患者生命[1,2]。手術(shù)是最常用治療方式，但對(duì)于進(jìn)展期患者，術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)極高，此時(shí)僅能采用以化療為主的非手術(shù)治療，延長(zhǎng)生存期[3]。卡培他濱是一種新型口服抗癌劑，推薦其與紫杉醇或奧沙利鉑聯(lián)用治療晚期胃癌，但目前關(guān)于兩種方案對(duì)胃癌的臨床效果對(duì)比研究較少[4]。本研究選取解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第960醫(yī)院收治的術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)胃癌患者101例，探討卡培他濱聯(lián)合紫杉醇及卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑兩種方案對(duì)該病患者生存期及血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖鏈抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、糖鏈抗原724(carbohydrate antigen 724，CA724)的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2019-01至2021-01解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第960醫(yī)院淄博醫(yī)療區(qū)收治的術(shù)后復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移胃癌患者101例，根據(jù)治療方式的不同將患者分為卡培他濱聯(lián)合紫杉醇方案組(T組)、卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案組(O組)。T組51例，男32例、女19例，年齡38～74歲，平均(63.56±9.51)歲；乳頭狀腺癌25例，管狀腺癌18例，黏膜腺癌8例；ⅢA期4例，ⅢB期19例，ⅢC期22例，Ⅳ期6例；局部復(fù)發(fā)或淋巴轉(zhuǎn)移40例，軟組織轉(zhuǎn)移28例，肝轉(zhuǎn)移12例，肺轉(zhuǎn)移7例，卵巢轉(zhuǎn)移6例，骨轉(zhuǎn)移3例；胃竇癌34例，胃體癌12例，胃底癌5例。O組50例，男29例，女21例，年齡36～75歲，平均(64.49±4.92)歲；乳頭狀腺癌21例，管狀腺癌20例，黏膜腺癌9例；ⅢA期5例，ⅢB期21例，ⅢC期20例，Ⅳ期4例；局部復(fù)發(fā)或淋巴轉(zhuǎn)移37例，軟組織轉(zhuǎn)移29例，肝轉(zhuǎn)移10例，肺轉(zhuǎn)移9例，卵巢轉(zhuǎn)移8例，骨轉(zhuǎn)移4例；胃竇癌32例，胃體癌15例，胃底癌3例。兩組性別、年齡、病理類型、腫瘤分期及轉(zhuǎn)移位置等臨床資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)進(jìn)行，患者及家屬均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合胃癌規(guī)范化診療指南(試行)》中胃癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；(2)無化療禁忌征，符合卡培他濱化療指征；(3)預(yù)計(jì)生存時(shí)間>6個(gè)月；(4)患者生存質(zhì)量(卡氏功能狀態(tài))評(píng)分≥70分；(5)存在實(shí)體性可測(cè)量病灶；(6)入組前1個(gè)月未接受過放化療；(7)神志清醒，自愿配合治療及研究工作。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并心、肺、肝、腎功能障礙；(2)妊娠期或哺乳期；(3)合并精神疾病；(4)合并其他惡性腫瘤；(5)合并其他嚴(yán)重感染；(6)中途退出者。

1.2 資料方法 T組患者采用卡培他濱聯(lián)合紫杉醇方案，靜脈滴注紫杉醇注射液(上海新亞藥業(yè)有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20113538；5 ml；30 mg)175 mg/m2，1次/21 d，口服卡培他濱片(上海羅氏制藥有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20073024；0.5 g)1 000 mg/m2，2次/d，連續(xù)服用14 d，停藥7 d，21 d為1個(gè)療程。O組患者采用卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑方案，靜脈滴注奧沙利鉑(南京制藥廠有限公司；國(guó)藥準(zhǔn)字H20000686；50 mg)130 mg/m2，1次/21 d，口服卡培他濱片1 000 mg/m2，2次/d，連續(xù)服用14 d，停藥7 d，21d為1個(gè)療程。兩組均完成兩個(gè)療程以上化療，每次化療前后檢測(cè)患者血常規(guī)及心臟、肝、腎功能，常規(guī)服用保肝及止吐藥物，隨訪至化療開始后1年。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 近期療效 治療兩個(gè)療程后根據(jù)RECIST 1.1實(shí)體腫瘤療評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估化療效果[6]。(1)完全緩解：靶病灶均消失，靶結(jié)節(jié)及非靶結(jié)節(jié)均無病理意義(短徑<10 mm)；(2)部分緩解：可測(cè)量靶病灶直徑總和縮小程度超過30%；(3)進(jìn)展：可測(cè)量靶病灶直徑總和增大超過20%，或出現(xiàn)任一可測(cè)量新病灶；(4)穩(wěn)定：病灶縮小未達(dá)到部分緩解標(biāo)準(zhǔn)，增大未達(dá)到進(jìn)展標(biāo)準(zhǔn)?；熆傆行?(完全緩解病例數(shù)+部分緩解病例數(shù))/所在組總病例數(shù)×100%。

1.3.2 腫瘤標(biāo)志物 兩組患者化療前、后空腹抽取靜脈血3 ml，檢測(cè)血清腫瘤標(biāo)志物癌胚抗原CEA、CA199、CA724水平。

1.3.3 遠(yuǎn)期療效 兩組患者完成治療后開始隨訪，隨訪至2022-01，記錄生存情況，統(tǒng)計(jì)其中位生存期。

1.3.4 毒副反應(yīng) 比較兩組治療期間毒副反應(yīng)發(fā)生情況，根據(jù)美國(guó)國(guó)立癌癥研究所指定的通用毒性標(biāo)準(zhǔn)(national cancer institute common toxicity events，NCI-CTC)進(jìn)行毒副反應(yīng)評(píng)價(jià)[7]，針對(duì)胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、手足綜合征、血液或淋巴系統(tǒng)癥狀、脫發(fā)等毒副反應(yīng)進(jìn)行評(píng)級(jí)。1度：可耐受，無需降低用量，無需干預(yù)即可較快恢復(fù)；2度：需減藥或停藥，經(jīng)對(duì)癥處理后可好轉(zhuǎn)；3度：癥狀明顯，體征指標(biāo)異?；蚱鞴侔l(fā)生病理改變，需停藥且并特殊處理，或毒副反應(yīng)持續(xù)1周；4度：癥狀具致命性，需緊急撤藥并急救處理，或毒副反應(yīng)持續(xù)1個(gè)月以上。3～4度為中重度毒副反應(yīng)。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效 兩組臨床療效及總有效率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表1)。

表1 兩種卡培他濱聯(lián)合方案治療術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)胃癌患者近期療效比較 (n；%)

2.2 腫瘤標(biāo)志物 兩組化療前、后的CEA、CA199、CA724水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表2)。

表2 兩種卡培他濱聯(lián)合方案治療術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)胃癌患者前后腫瘤標(biāo)志物水平比較

2.3 遠(yuǎn)期療效 止隨訪日期，T組中位生存期為13個(gè)月(95% CI：11.932～14.068)，O組中位生存期為13個(gè)月(95% CI：11.535～14.465)；Log-rank檢驗(yàn)顯示，兩組Kaplan-Meier曲線差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.443，P=0.506，圖1)。

圖1 兩種卡培他濱聯(lián)合方案治療術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)胃癌患者生存曲線分析

2.4 毒副反應(yīng) 兩組1～2度胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、手足綜合征、血液或淋巴系統(tǒng)癥狀、脫發(fā)發(fā)生率，3～4度肝腎功能異常、脫發(fā)發(fā)生率比較，經(jīng)χ2檢驗(yàn)與校正χ2檢驗(yàn)，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05，表3)。兩組毒副反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥處理后均有所緩解。

表3 兩種卡培他濱聯(lián)合方案治療術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)胃癌患者副反應(yīng)比較 (n；%)

3 討 論

胃癌是起源自胃黏膜上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，起初病變僅限于黏膜及黏膜下層，表現(xiàn)為非典型增生及胃間變，后續(xù)則直接沿黏膜或漿膜浸潤(rùn)至食管及十二指腸，同時(shí)可直接播散至鄰近組織器官肝、脾、橫結(jié)腸及大網(wǎng)膜等，亦可直接通過胃旁腹腔動(dòng)脈淋巴結(jié)或胃下淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，或通過門靜脈轉(zhuǎn)移至全身各處[8,9]。胃癌早期癥狀隱匿且無特異性，導(dǎo)致其早期診斷率極低，超過40%的患者確診時(shí)已失去根治性治療機(jī)會(huì)，且部分患者根治性手術(shù)后依然存在復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，因此絕大部分患者均需接受化療[10]。

CEA是位于19號(hào)染色體上的一種糖基化蛋白，作為一種廣譜腫瘤標(biāo)志蛋白，具有較大的分子量，其升高與多種腫瘤發(fā)病相關(guān)[11]。CA199、CA724均是與消化道腫瘤發(fā)病相關(guān)糖蛋白，其血清水平與原發(fā)腫瘤大小及惡性程度相關(guān)，特異性較高，二者水平升高是胃癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的高危因素[12]。將此三種標(biāo)志物共同檢測(cè)可提高靈敏性及準(zhǔn)確度，對(duì)胃癌預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值高。本研究結(jié)果顯示，T組與O組近期療效總有效率比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，化療后血清CEA、CA199、CA724水平均顯著降低，但組間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種方案均可有效控制術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)胃癌腫瘤生長(zhǎng)，改善預(yù)后。卡培他濱是新一代氟尿嘧啶類抗腫瘤藥，作為一種5-氟尿嘧啶前體藥，可經(jīng)腸黏膜吸收后在胞苷脫氨酶、羧酸酯酶、胸苷磷酸化酶三級(jí)酶促反應(yīng)的作用下，發(fā)揮其高度細(xì)胞靶向性，選擇在腫瘤細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)化為5-氟尿嘧啶，發(fā)揮其藥物毒性，亦具有模擬5-氟尿嘧啶持續(xù)靜脈灌注的藥動(dòng)力特性，具有較強(qiáng)的抗實(shí)體瘤活性[13]。紫杉醇是自紅豆杉中提取到的一種天然抗癌物質(zhì)，可促進(jìn)微管蛋白聚合，打破微管蛋白與微管蛋白二聚體平衡狀態(tài)，穩(wěn)定微管并抑制其解離，從而抑制癌細(xì)胞有絲分裂，發(fā)揮其抗癌特性[14]。奧沙利鉑是第三代鉑類藥物，作用機(jī)制與順鉑相同，殺傷力更強(qiáng)，且與5-氟尿嘧啶具有協(xié)同作用，二者聯(lián)用可進(jìn)一步提升抑癌功效[15]。陳濤等[16]研究顯示，與單純卡培他濱化療比較，卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑化療在抑制晚期結(jié)直腸癌患者癌細(xì)胞惡性生物學(xué)方面更具優(yōu)勢(shì)。

此外，本研究通過隨訪比較兩組遠(yuǎn)期療效及毒副反應(yīng)發(fā)現(xiàn)，兩組Kaplan-Meier曲線生存率及1～2度胃腸道反應(yīng)、肝腎功能異常、手足綜合征、血液或淋巴系統(tǒng)癥狀、脫發(fā)發(fā)生率，3～4度肝腎功能異常、脫發(fā)發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示兩種方案遠(yuǎn)期療效及安全性相似。黃前堂等[17]在觀察卡培他濱維持化療對(duì)術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移胃癌患者的治療效果時(shí)發(fā)現(xiàn)，患者中位生存期為12.3個(gè)月，本研究Kaplan-Meier曲線顯示，兩組中位生存期均為13個(gè)月，與文獻(xiàn)[17]報(bào)道結(jié)果基本一致。

總之，卡培他濱聯(lián)合紫杉醇與卡培他濱聯(lián)合奧沙利鉑對(duì)術(shù)后轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)胃癌患者均具有較好的療效，且安全性相似。但本研究為單中心、小樣本研究，且隨訪時(shí)間較短，無法統(tǒng)計(jì)患者未來更長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的預(yù)后情況，將作為今后研究方向。