冉真榕，陳詩(shī)嘉，石奧利，楊嬋娟，楊光靜*

1.成都中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院，四川 610075；2.湖南中醫(yī)藥大學(xué);3.重慶市中醫(yī)院

宮腔內(nèi)人工授精(intrauterine insemination，IUI)是近年來臨床用于治療不孕癥病人的一項(xiàng)輔助生殖技術(shù)，該技術(shù)是將不孕夫婦中丈夫的精液進(jìn)行提取優(yōu)化后，再將其注入妻子子宮內(nèi)，是治療不孕癥的重要手段[1]。IUI治療具有易操作、治療費(fèi)用不高且易推廣等特點(diǎn)，但人工授精受孕成功率一般為8%～22%[2]，而且治療的成敗受到多方面因素的影響。目前，國(guó)內(nèi)外對(duì)影響IUI妊娠率的因素研究較多，但結(jié)果存在較大爭(zhēng)議，故本研究通過Meta分析探索影響IUI妊娠率的影響因素，為提高成功率提供循證依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 文獻(xiàn)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對(duì)象為行IUI手術(shù)的不孕病人，病例組為行IUI術(shù)后妊娠成功的病人，對(duì)照組為行IUI術(shù)后妊娠失敗的病人；②研究類型為病例對(duì)照研究或隊(duì)列研究，語(yǔ)言為中文或英文；③暴露因素為可能影響夫精I(xiàn)UI女性病人妊娠率的因素；④結(jié)局指標(biāo)為影響夫精I(xiàn)UI女性病人妊娠率的危險(xiǎn)因素。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表；②無法獲取全文或數(shù)據(jù)有誤的文獻(xiàn)；③綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、會(huì)議摘要、病例報(bào)告；④Meta、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

1.2 檢索策略

采用主題詞和自由詞相結(jié)合的方式，同時(shí)使用截詞符檢索Web of Science、PubMed、EMbase、the Cochrane Library、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)、中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)中有關(guān)夫精I(xiàn)UI女性病人妊娠率影響因素的文獻(xiàn)。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2022年3月20日。英文檢索詞主要包括：insemination，artificial/eutelegenesis/eutelegeneses/insemination,artificial,homologous/ insemination,homologous/artificial insemination/ artificial insemination,husband/homologous* insemination/insemination,husband artificial/conceive/pregnancy outcome/pregnancy rate/rate,pregnancy/birth/factor。中文檢索詞包括：夫精人工授精/輔助生殖技術(shù)/試管嬰兒/妊娠/懷孕/受孕/生育、影響因素/相關(guān)因素。以中國(guó)知網(wǎng)為例，檢索式為：(夫精人工授精OR輔助生殖技術(shù)OR試管嬰兒)AND(妊娠OR懷孕OR受孕OR生育)AND(影響因素OR相關(guān)因素)。

1.3 文獻(xiàn)篩選及資料提取

由2名研究人員按照文獻(xiàn)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，最后2人進(jìn)行核對(duì)，若出現(xiàn)不一致，則通過討論或咨詢第3名研究人員予以解決。資料提取內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、國(guó)家、研究類型、樣本量、影響因素、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)相關(guān)信息。

1.4 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2名研究人員采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(Newcastle-Ottawa Scale,NOS)[3]從人群選擇、組間可比性、暴露或結(jié)局3方面對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，若意見出現(xiàn)不一致，則與第3方討論并決定是否納入。NOS量表共8個(gè)條目，總分9分，得分≥7分認(rèn)為文獻(xiàn)質(zhì)量較高，4～6分為中等質(zhì)量，7～9分為高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

運(yùn)用RevMan 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。效應(yīng)量采用比值比(OR)、95%置信區(qū)間(CI)表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。若異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P>0.10且I2≤50%，表明各研究間異質(zhì)性較小，選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析；反之，各研究間異質(zhì)性較大，選用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。通過敏感性分析檢驗(yàn)結(jié)果穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果及納入文獻(xiàn)的基本特征

共檢索獲得相關(guān)文獻(xiàn)2 305篇，其中中文983篇，英文1 322篇。最終納入12篇文獻(xiàn)[4-15]，其中中文8篇，英文4篇。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

采用NOS量表[3]對(duì)所納入的12篇文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，納入的所有文獻(xiàn)得分均≥6分。見表2。

表2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果 單位：分

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 年齡

有6項(xiàng)研究[7，9-12，15]報(bào)告了年齡與人工授精妊娠間的關(guān)系，各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=93%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，年齡≥36歲是影響夫精I(xiàn)UI女性病人妊娠率的影響因素[OR=1.22,95%CI(1.08,1.38),P=0.002]。見圖2。

圖2 年齡對(duì)夫精I(xiàn)UI女性病人妊娠率影響的森林圖

2.3.2 不孕類型

有2項(xiàng)研究[13-14]報(bào)告了不孕類型與IUI妊娠率之間的關(guān)系。各研究間異質(zhì)性較小(P=0.41,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，不孕類型是IUI妊娠率的影響因素[OR=2.18,95%CI(1.55,3.06),P<0.000 01]。

2.3.3 不孕年限

2項(xiàng)研究[14-15]報(bào)告了不孕年限與IUI妊娠之間的關(guān)系。各研究間異質(zhì)性較小(P=0.61,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，不孕年限>5年是IUI妊娠率的影響因素[OR=1.25,95%CI(1.03,1.51),P=0.02]。

2.3.4 優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)

4項(xiàng)研究[5,7,13,15]報(bào)告了優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)與IUI妊娠之間的關(guān)系。各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=94%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)目≤1個(gè)是IUI妊娠率的影響因素[OR=1.95,95%CI(1.06,3.59),P=0.03]。

2.3.5 授精時(shí)機(jī)

2項(xiàng)研究[11,13]報(bào)告了授精時(shí)機(jī)與人工授精妊娠率間的關(guān)系。各研究間異質(zhì)性較小(P=0.88,I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，授精時(shí)機(jī)是IUI妊娠率的影響因素[OR=3.37,95%CI(1.70,6.70),P=0.000 5]。

2.3.6 促排卵方案

4項(xiàng)研究[6,9，11-12]報(bào)告了促排卵方案與IUI妊娠之間的關(guān)系。各研究間異質(zhì)性較大(P=0.000 5,I2=83%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，促排卵方案是IUI妊娠率的影響因素[OR=2.48,95%CI(1.47,4.19),P=0.000 7]。

2.3.7 IUI周期數(shù)

3項(xiàng)[6,9，14]研究報(bào)告了IUI周期數(shù)與IUI妊娠間的關(guān)系。各研究間異質(zhì)性較小(P=0.13,I2=50%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，IUI周期數(shù)>2次是IUI妊娠率的影響因素[OR=1.91,95%CI(1.63,2.23),P<0.000 01]。

2.3.8 前向活動(dòng)精子數(shù)量

2項(xiàng)研究[7，9]報(bào)告了精子數(shù)量與IUI妊娠之間的關(guān)系。各研究間異質(zhì)性較小(P=0.20,I2=39%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示，前向活動(dòng)精子數(shù)量<5×106個(gè)是IUI妊娠率的影響因素[OR=1.50,95%CI(1.25,1.80),P<0.000 1]。

2.4 敏感性分析

對(duì)每個(gè)影響因素進(jìn)行敏感性分析，通過改變模型觀察合并效應(yīng)量是否發(fā)生改變，以此來檢驗(yàn)Meta分析結(jié)果是否具有穩(wěn)定性。本研究在改變效應(yīng)模型后與分析前得出的結(jié)果基本一致，說明分析結(jié)果具有穩(wěn)定性，見表3。

表3 敏感性分析結(jié)果

3 討論

3.1 本研究方法學(xué)質(zhì)量特點(diǎn)

本次納入的12項(xiàng)研究均符合納入質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。12項(xiàng)研究中2項(xiàng)為中等質(zhì)量，10項(xiàng)為高等質(zhì)量，但研究質(zhì)量仍有待進(jìn)一步提高，所有研究的結(jié)果數(shù)據(jù)報(bào)道完全。各研究均具有可比性，所納入文獻(xiàn)總體質(zhì)量較高，分析所得結(jié)果較為可靠。

3.2 夫精I(xiàn)UI女性病人妊娠成功率的影響因素

3.2.1 身體狀況

本研究顯示，年齡≥36歲是影響IUI妊娠率的危險(xiǎn)因素，隨著女性年齡的增長(zhǎng)妊娠率也會(huì)隨之有所下降，特別是在女性40歲之后下降較為明顯。其原因是隨著年齡增大，女性子宮內(nèi)膜血流量會(huì)降低，導(dǎo)致子宮內(nèi)膜容受性降低，子宮肌肉的收縮能力減弱，從而影響受孕率[16]。另外，40歲以上的女性，卵子質(zhì)量較低，影響胚胎質(zhì)量及發(fā)育潛能。研究發(fā)現(xiàn)，女性年齡在36歲后的臨床妊娠率會(huì)逐漸下降，40歲后其下降速度更快[17]，與本研究結(jié)果一致，年齡與IUI妊娠成功率呈負(fù)相關(guān)。因此，不孕癥應(yīng)盡早治療。不孕類型分為原發(fā)性不孕癥和繼發(fā)性不孕癥[18]。不孕類型是影響IUI妊娠是否成功的因素之一，繼發(fā)性不孕病人出現(xiàn)精卵結(jié)合形成受精卵障礙的概率較小。有研究發(fā)現(xiàn)，94.25%的繼發(fā)性不孕有明確病因，大部分繼發(fā)性不孕病人在明確病因的情況下可尋找診斷和干預(yù)治療措施[19]。從不孕類型來看，原發(fā)性不孕病人的病因較繼發(fā)不孕者相對(duì)復(fù)雜，且原發(fā)性不孕病人行IUI妊娠成功概率小于繼發(fā)性不孕病人。因此，不孕類型是影響IUI妊娠率的影響因素。影響IUI臨床妊娠率的重要因素還有不孕的年限。本研究結(jié)果顯示，不孕年限>5年的病人，妊娠率會(huì)逐漸下降。其原因可能是隨著不孕時(shí)間的延長(zhǎng)，病人承受的社會(huì)、心理壓力逐漸增大，長(zhǎng)此以往導(dǎo)致不孕癥狀更加嚴(yán)重[20]。臨床上常使用生育指數(shù)評(píng)分(endometriosis fertility index,EFI)來預(yù)測(cè)病人術(shù)后受孕率[21]，但評(píng)分條目問題中涉及不孕年限。本研究結(jié)果顯示，不孕年限與IUI妊娠率呈負(fù)相關(guān)。不孕年限越短，其IUI妊娠率越高。因此，對(duì)于行IUI病人的篩選評(píng)估，應(yīng)考慮不孕年限。

3.2.2 促排卵方案

有研究經(jīng)過多因素Logistic回歸分析得出促排卵方案與IUI妊娠率有相關(guān)關(guān)系，行自然周期IUI病人的妊娠率明顯低于選擇促排卵周期病人的妊娠率[22]。研究表明，使用促排卵藥物會(huì)增加優(yōu)勢(shì)卵泡的數(shù)量[23]?？肆_米芬是臨床最常用的促排卵藥物[24]，研究發(fā)現(xiàn)使用克羅米芬或克羅米芬與尿促性素(HMG)藥物的病人的優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)目高于使用其他排卵藥物的卵泡數(shù)[25]。其原因在于克羅米芬的半衰期較長(zhǎng)，藥物刺激雌激素的受體時(shí)間也會(huì)延長(zhǎng)，使促卵泡素(FSH)、黃體生成素(LH)釋放過程變長(zhǎng)導(dǎo)致產(chǎn)生更多的卵泡。排卵藥物使用應(yīng)個(gè)體化，選擇適合的藥物進(jìn)行治療。

3.2.3 授精時(shí)機(jī)

精子在女性體內(nèi)存活時(shí)間為48～72 h，在進(jìn)入女性體內(nèi)24 h內(nèi)精卵結(jié)合的能力更強(qiáng)，卵子的受精時(shí)限是12～24 h。因此，排卵前48 h至排卵后12 h之間IUI妊娠率最高，無論在排卵前還是排卵后行IUI，距排卵時(shí)間越近妊娠率越高[18]。因此，臨床上對(duì)授精時(shí)機(jī)的把控也至關(guān)重要，能提高IUI妊娠率。

3.2.4 其他因素

一項(xiàng)大型回顧性研究發(fā)現(xiàn)，優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)對(duì)IUI妊娠率有影響[26]，與本次Meta分析結(jié)果一致。隨著優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)的增加，其臨床妊娠率也相應(yīng)增加，因此，在不伴有卵巢過度刺激的情況下，盡可能獲取多的優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)目對(duì)提高IUI妊娠率可能有幫助。本研究結(jié)果顯示，周期數(shù)也是影響人工授精的獨(dú)立因素。陳華等[27]研究結(jié)果與該研究結(jié)果一致，治療周期越長(zhǎng)，妊娠率越低[28]。可能因?yàn)镮UI無法消除體液中細(xì)胞因子對(duì)卵子、精子及胚胎發(fā)育的不利影響，因此，建議IUI周期數(shù)>2次后仍未懷孕者，應(yīng)盡快行體外受精聯(lián)合胚胎移植技術(shù)助孕[29]。有研究發(fā)現(xiàn)，向前活動(dòng)精子數(shù)<5×106時(shí)妊娠率最低，而當(dāng)向前活動(dòng)精子數(shù)量≥20×106時(shí)妊娠率最高，提取精子數(shù)量較多的優(yōu)質(zhì)精液，精卵結(jié)合的概率更大，IUI妊娠率越高[30]，與本研究結(jié)果一致。因此，在行IUI制備精液過程中，對(duì)精子行密度梯度離心法后，要檢測(cè)精液中前向運(yùn)動(dòng)精子數(shù)量是否達(dá)到了500萬(wàn)以上，達(dá)到助孕指標(biāo)后再行IUI[31]。

3.3 異質(zhì)性來源

本研究部分Meta分析結(jié)果異質(zhì)性較大，年齡因素中各研究間的異質(zhì)性為93%，因部分文獻(xiàn)無病人基本情況，無法做亞組分析。經(jīng)敏感性分析后，去除秘祖霞等[9]、倪麗莉等[10]、王育梅等[12]研究后異質(zhì)性為46%。分析3篇文獻(xiàn)后，發(fā)現(xiàn)秘祖霞等[9]的樣本量為3 093例，倪麗莉等[10]的為4 510例，王育梅等[12]的為502例，異質(zhì)性來源可能與各項(xiàng)研究納入樣本量有關(guān)。優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)因素中各研究間的異質(zhì)性為94%，去除Ejzenberg等[5]、徐仰英等[15]研究后，異質(zhì)性為60%，這2項(xiàng)研究中的卵泡個(gè)數(shù)分別為>1個(gè)和>2個(gè)，分析其原因發(fā)現(xiàn)優(yōu)勢(shì)卵泡個(gè)數(shù)可能為異質(zhì)性來源。促排卵方案因素中各研究間的異質(zhì)性為83%，該因素納入文獻(xiàn)有1篇文獻(xiàn)[12]未告知使用的促排卵藥物，無法做亞組分析。通過敏感性分析，去掉Luo等[6]的研究后，異質(zhì)性為51%，分析文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)該研究使用的促排卵藥物有3種，其他2篇均使用同一類HMG，異質(zhì)性可能來源于促排卵藥物的不同。

3.4 局限性

本研究尚存在一定的局限性：①由于納入文獻(xiàn)有限，部分因素如子宮內(nèi)膜分型，未能納入本研究，存在一定局限性。②本研究納入病例對(duì)照研究較多，隊(duì)列研究較少，研究結(jié)果可信度有待進(jìn)一步提高。

4 小結(jié)

綜上所述，年齡(≥36歲)、不孕類型、不孕年限(>5年)、優(yōu)勢(shì)卵泡數(shù)(≤1個(gè))、授精時(shí)機(jī)、促排卵方案、IUI周期數(shù)(>2次)、前向活動(dòng)精子數(shù)量(<5×106個(gè))是影響夫精I(xiàn)UI女性病人妊娠率的因素。醫(yī)護(hù)人員應(yīng)識(shí)別可控制的影響因素，并采取科學(xué)有效的干預(yù)方式提高不孕癥病人的妊娠質(zhì)量。今后要著重開展大樣本、高質(zhì)量的隊(duì)列研究，全面評(píng)估IUI妊娠率的影響因素，從而為提高妊娠率提供循證證據(jù)，提高夫精I(xiàn)UI女性病人的妊娠率。