賴慧國(guó)，孫蔚華，王磊，邱昆全，鐘林海，張遂輝

贛州市第三人民醫(yī)院（江西贛州 341000）

阿爾茨海默病患者的主要特征為獲得性知識(shí)喪失和進(jìn)行性記憶力減退，影響患者的日常生活活動(dòng)能力、降低其生命質(zhì)量，同時(shí)加重家庭與社會(huì)負(fù)擔(dān)[1]。現(xiàn)階段，臨床對(duì)阿爾茨海默病的治療尚缺乏有效手段?？ò屠∈且环N膽堿酯酶抑制劑，可顯著改善阿爾茨海默病患者臨床癥狀及神經(jīng)功能，在該病的治療中應(yīng)用廣泛，但長(zhǎng)期用藥可能存在不良反應(yīng)，同時(shí)損傷患者的認(rèn)知功能[2-3]。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）是一種無(wú)創(chuàng)、無(wú)痛磁刺激療法，可通過(guò)誘發(fā)大腦皮質(zhì)產(chǎn)生感應(yīng)電流刺激腦神經(jīng)，改變相應(yīng)的神經(jīng)細(xì)胞電生理，從而對(duì)神經(jīng)功能和大腦皮質(zhì)進(jìn)行調(diào)節(jié)，達(dá)到治療的目的[4]。且有研究表明，采用rTMS 治療神經(jīng)疾病可有效改善患者的神經(jīng)功能[5]。綜上所述，考慮卡巴拉汀聯(lián)合rTMS 或可在阿爾茨海默病治療中獲益?；诖?，本研究重點(diǎn)觀察卡巴拉汀聯(lián)合rTMS 治療輕中度阿爾茨海默病的效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年4 月至2022 年1 月我院收治的輕中度阿爾茨海默病患者90例，根據(jù)盲抽法分為3組，各30 例。對(duì)照組1 組中，男17 例，女13 例；年齡60～81 歲，平均（68.45±3.13）歲；受教育程度，中?；蚋咧? 例，大專及以上7 例，初中及以下14 例。對(duì)照組2 組中，男18 例，女12 例；年齡61～80 歲，平均（68.53±3.10）歲；受教育程度，大專及以上5 例，中專或高中10 例，初中及以下15 例。試驗(yàn)組中，男17 例，女13 例；年齡60～80 歲，平均（68.69±3.26）歲；受教育程度，大專及以上5 例，中?；蚋咧? 例，初中及以下16 例；3 組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆gt;0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合阿爾茨海默病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；年齡45～85 歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：生命體征不穩(wěn)；有癲癇病史；正在使用其他改善認(rèn)知功能藥物；過(guò)敏體質(zhì)；藥物、酒精濫用；頭顱內(nèi)置金屬物；合并內(nèi)分泌、呼吸、循環(huán)及造血疾?。缓喜盒阅[瘤。

1.2 方法

對(duì)照組1 組口服卡巴拉汀（浙江京新藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20183124，規(guī)格1.5 mg），從1.5 mg bid 開始，1 周后增加至3 mg bid，共治療4 周。對(duì)照組2 組采用rTMS 治療：患者取坐位，用棉花將雙耳堵住，摘除頭部金屬飾品，調(diào)整坐姿，雙手掌放于膝蓋向上，頭皮大腦皮層運(yùn)動(dòng)區(qū)拇指相對(duì)應(yīng)的功能區(qū)放置經(jīng)顱磁線圈，刺激起始強(qiáng)度為50%，以5%依次遞增，在此基礎(chǔ)上對(duì)刺激輕度反復(fù)調(diào)試，緩慢將線圈移動(dòng)調(diào)整至刺激部位，以拇短展肌靜息運(yùn)動(dòng)閾值出現(xiàn)時(shí)為最佳刺激位置和強(qiáng)度。選擇左側(cè)前額葉背外側(cè)，刺激參數(shù)：80%MT，刺激時(shí)間2 s，間隔時(shí)間23 s，每序列50 次，30 個(gè)序列/次/d，隔日20 min/次，3 次/周，共治療4 周。試驗(yàn)組采用卡巴拉汀聯(lián)合rTMS 治療：卡巴拉汀口服方法同對(duì)照組1 組，rTMS 治療方法同對(duì)照組2 組，連續(xù)治療4 周。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）認(rèn)知功能：治療前、治療4 周后，采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（mini-mental state examination，MMSE）評(píng)分[7]、蒙特利爾認(rèn)知功能測(cè)量表（montreal cognitive assessment，MoCA）評(píng)分[8]進(jìn)行評(píng)估，其中MMSE 評(píng)分包括5 個(gè)維度，共19 個(gè)條目，得分范圍0～30 分，分?jǐn)?shù)越高，認(rèn)知功能越好，MoCA評(píng)分包括11 個(gè)項(xiàng)目，總分30 分，認(rèn)知功能也與分?jǐn)?shù)成正相關(guān)。（2）日常生活活動(dòng)能力：治療前、治療4 周時(shí)，采用日常生活能力量表（activity of daily living，ADL）評(píng)分[9]進(jìn)行抑制評(píng)估，包括上廁所、穿衣、進(jìn)食等14 個(gè)條目，采用1～4 分4 級(jí)評(píng)分法，得分范圍為14～56 分，日常生活活動(dòng)能力與分?jǐn)?shù)成負(fù)相關(guān)。（3）不良反應(yīng)：治療期間，統(tǒng)計(jì)3 組不良反應(yīng)（如惡心嘔吐、頭暈頭痛及失眠）情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示；多組間數(shù)據(jù)采用單因素方差分析，兩兩比較采用SNK-Q檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料率表示，采用χ2檢驗(yàn)，若期望值＆lt;5 則采用連續(xù)校正卡方檢驗(yàn)，P＆lt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 認(rèn)知功能、日常生活活動(dòng)能力

3 組治療前的MoCA、MMSE、ADL 評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆gt;0.05）；3 組治療4 周后MoCA、MMSE 評(píng)分均比治療前高，且試驗(yàn)組依次比對(duì)照組2 組、對(duì)照組1 組高，3 組ADL 評(píng)分均比治療前低，且試驗(yàn)組依次比對(duì)照組2 組、對(duì)照組1 組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆lt;0.05），見表1。

表1 3 組MoCA、MMSE、ADL 評(píng)分比較（分，±s）

表1 3 組MoCA、MMSE、ADL 評(píng)分比較（分，±s）

注：與同組治療前比較，aP＆lt;0.05；MoCA 為蒙特利爾認(rèn)知功能測(cè)量表；MMSE 為簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表；ADL 為日常生活能力量表

組別 例數(shù) MoCA治療前 治療4 周后對(duì)照組1 組 30 15.24±2.03 18.45±2.02a對(duì)照組2 組 30 15.30±2.13 21.22±2.17a試驗(yàn)組 30 15.17±2.08 24.35±2.48aF0.029 52.491P0.971 ＆lt;0.001組別 例數(shù) MMSE治療前 治療4 周后對(duì)照組1 組 30 16.07±1.38 18.45±1.63a對(duì)照組2 組 30 16.24±1.45 20.26±1.58a試驗(yàn)組 30 16.19±1.38 21.89±1.74aF0.116 32.576P0.890 ＆lt;0.001組別 例數(shù) ADL治療前 治療4 周后對(duì)照組1 組 30 33.53±3.26 26.28±3.46a對(duì)照組2 組 30 33.60±3.81 22.61±3.72a試驗(yàn)組 30 33.67±3.72 16.35±3.17aF0.011 63.274P0.989 ＆lt;0.001

2.2 不良反應(yīng)

比較3 組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆gt;0.05），見表2。

表2 3 組不良反應(yīng)比較[例（%）]

3 討論

認(rèn)知功能、記憶障礙是阿爾茨海默病患者的主要臨床表現(xiàn)，且患者多存在神經(jīng)行為障礙，對(duì)其日常生活活動(dòng)能力造成嚴(yán)重影響[10]?，F(xiàn)階段臨床治療阿爾茨海默病并無(wú)特效藥物，但在該病發(fā)展期間，因患者腦組織中的乙酰膽堿濃度降低，可采用膽堿酯酶抑制劑抑制病情的發(fā)展，而卡巴拉汀作為常用的膽堿酯酶抑制劑，可與腦內(nèi)受體特異性結(jié)合，抑制乙酰膽堿酯酶的活性，延緩膽堿能神經(jīng)元分解為乙酰膽堿，同時(shí)對(duì)乙酰膽堿的代謝進(jìn)行調(diào)節(jié)，達(dá)到臨床治療的目的[11]。但有研究指出，長(zhǎng)期使用卡巴拉汀治療阿爾茨海默病不良反應(yīng)較大，會(huì)影響患者的治療依從性，難以保證治療效果[12]。因此，尋找一種更有效的治療方法十分必要。

rTMS 為腦神經(jīng)刺激技術(shù)，具有無(wú)創(chuàng)的特點(diǎn)，可通過(guò)改變大腦皮質(zhì)感應(yīng)電流，調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)神經(jīng)元的動(dòng)作電位，具有無(wú)創(chuàng)、不良反應(yīng)少及深部刺激的優(yōu)點(diǎn)。且有研究表明，采用rTMS 治療帕金森病可有效改善患者的認(rèn)知功能[13]。本研究結(jié)果顯示，治療4 周后，試驗(yàn)組的MoCA、MMSE 評(píng)分依次高于對(duì)照組2 組、對(duì)照組1 組，ADL 評(píng)分依次低于對(duì)照組2 組、對(duì)照組1 組，說(shuō)明阿爾茨海默病患者采用卡巴拉汀聯(lián)合rTMS 可有效提高日常生活活動(dòng)能力，改善認(rèn)知功能。究其原因在于，卡巴拉汀在治療時(shí)產(chǎn)生的血漿蛋白結(jié)合力較弱，通過(guò)血腦屏障的作用較強(qiáng)，且有較高的腦選擇性，可有效改善患者的認(rèn)知功能[14]。rTMS 通過(guò)對(duì)前額部位進(jìn)行刺激，可促使患者的額葉皮層興奮，增加額葉血液循環(huán)，改善神經(jīng)遞質(zhì)，有效改善患者的前瞻性記憶，同時(shí)rTMS 對(duì)腦白質(zhì)的修復(fù)、生長(zhǎng)具有促進(jìn)作用，可提高局部微管相關(guān)蛋白-2 的水平，以促進(jìn)腦白質(zhì)增長(zhǎng)、有效改善患者的認(rèn)知功能；同時(shí)，rTMS 通過(guò)重復(fù)相同刺激頻率、序列、強(qiáng)度持續(xù)性刺激神經(jīng)元的不應(yīng)期，在高頻脈沖下可興奮大腦皮質(zhì)，影響腦內(nèi)物質(zhì)代謝水平，對(duì)神經(jīng)電生理活動(dòng)的抑制或興奮作用可改善患者的認(rèn)知功能，提高患者日常生活活動(dòng)能力[15]；此外，本研究結(jié)果還顯示，治療期間，比較3 組不良反應(yīng)發(fā)生率，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明rTMS 患者采用卡巴拉汀聯(lián)合rTMS 治療并未增加不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，安全性好。

綜上所述，卡巴拉汀聯(lián)合rTMS 治療輕中度阿爾茨海默病患者效果確切，可改善其認(rèn)知功能、提高日常生活活動(dòng)能力，且安全性好，具有臨床應(yīng)用價(jià)值。