傅秋玲

解放軍陸軍第七十三集團(tuán)軍醫(yī)院（福建廈門(mén) 363000）

先兆子癇也稱(chēng)子癇前期（pre-eclampsia，PE），是一種常見(jiàn)的妊娠疾病，影響高達(dá)7%的妊娠，也是導(dǎo)致孕產(chǎn)婦和胎兒發(fā)病和死亡的主要原因[1]。PE 可出現(xiàn)于妊娠早期至晚期，而早發(fā)型子癇前期（early onset preeclampsia，EOPE）專(zhuān)指出現(xiàn)于34 周胎齡之前的PE，發(fā)病率比晚發(fā)型高4 倍，且EOPE 病情往往更嚴(yán)重[2]。近年來(lái)，研究認(rèn)為，PE的發(fā)病機(jī)制與胎盤(pán)缺血缺氧、滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲不足及血管內(nèi)皮損傷等多種原因密切相關(guān)，但PE 發(fā)病的具體機(jī)制仍不明確[3]。而胎盤(pán)絨毛細(xì)胞在早期缺氧狀態(tài)下會(huì)釋放血清可溶性酪氨酸激酶1（serum soluble tyrosine kinase-1，sFLT-1）和缺氧誘導(dǎo)因子1a（hypoxia-inducible factor 1a，HIF-1a）等多種“毒性因子”，而血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和胎盤(pán)生長(zhǎng)因子（placental growth factor，PIGF）等血管內(nèi)皮因子的水平下降會(huì)造成血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷[4]。此外，有報(bào)道顯示，PE 患者的血清β2-微球蛋白（β2-microglobulin，β2-MG）水平可能高于血壓正常的妊娠婦女[5]。本研究通過(guò)檢測(cè)EOPE 患者血清sFLT-1、PLGF 和β2-MG 的水平，并分析3 者之間的相關(guān)性，探討其在EOPE 發(fā)病及疾病進(jìn)展過(guò)程中的臨床意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021 年4 月至2022 年4 月于我院治療的99 例EOPE 患者為研究對(duì)象，按病情嚴(yán)重程度分為重度EOPE 組（41 例）和輕度EOPE 組（58 例）；另選取同期在本院建卡的健康單胎妊娠孕婦55 名作為對(duì)照組。各組間孕婦的年齡、孕前體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、孕周、孕次和產(chǎn)次等一般資料進(jìn)行單因素分析，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆gt;0.05），且各組間一般資料兩兩比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆gt;0.05），具有可比性，見(jiàn)表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均自愿簽署知情同意書(shū)。

表1 各組間一般資料比較（±s）

表1 各組間一般資料比較（±s）

注：BMI 為體質(zhì)量指數(shù)

產(chǎn)次（次）重度EOPE 組 4129.17±3.2222.34±2.1327.35±4.251.92±0.320.51±0.22輕度EOPE 組 5828.56±3.1422.52±2.2026.89±3.931.87±0.310.47±0.20對(duì)照組 5528.38±2.7621.82±2.3426.57±4.171.83±0.420.43±0.18F/Z0.8461.4650.4250.7521.918P0.4310.2340.6550.4730.150組別 人數(shù) 年齡（歲）孕前BMI（kg/m2）孕周（周）孕次（次）

根據(jù)《婦產(chǎn)科學(xué)》第七版[6]中的相關(guān)分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)確定EOPE 診斷標(biāo)準(zhǔn)：發(fā)病孕周在20～34 周的妊娠期；SBP ≥140 mmHg 和（或）DBP ≥90 mmHg；尿蛋白≥200 mg/24 h，同時(shí)滿足以上條件則確診為EOPE；此外，若EOPE 患者滿足以下任一項(xiàng)，則判定為重度EOPE，其他為輕度EOPE：SBP ≥160 mmHg 和（或）DBP ≥110 mmHg；尿 蛋 白≥300 mg/24 h；肝腎功能異常；持續(xù)頭痛或上腹痛；視覺(jué)異常；血小板數(shù)量減少。

1.2 觀察指標(biāo)

所有研究對(duì)象在產(chǎn)檢或住院次日晨時(shí)抽取空腹靜脈血，低速離心15 min 后提取血清樣本，利用電化學(xué)發(fā)光法，按照儀器及配套試劑操作說(shuō)明規(guī)范操作，通過(guò)羅氏 cobas E 602 發(fā)光檢測(cè)系統(tǒng)測(cè)量人血清sFlt-1和PIGF的吸光值。利用免疫透射比濁法，通過(guò)羅氏Cobas E 801 電化學(xué)發(fā)光分析儀對(duì)人血清β2-MG 水平進(jìn)行檢測(cè)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以±s表示，兩組間采用t檢驗(yàn)，多組間采用one-way ANOVA 分析；計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)；采用Pearson相關(guān)性分析對(duì)EOPE 患者及健康孕婦的血清sFLT-1、PLGF 和β2-MG 進(jìn)行分析，P＆lt;0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組間血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG 比較

各組間孕婦的血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆lt;0.05）。重度EOPE 組和輕度EOPE 組的血清sFLT-1 和β2-MG水平高于對(duì)照組，而血清PIGF 水平低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆lt;0.05）；重度EOPE 組的血清sFLT-1 和β2-MG 水平高于輕度EOPE 組，血清PIGF 水平則低于輕度EOPE 組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＆lt;0.05），見(jiàn)表2。

表2 各組間血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG 比較（μg/L，±s）

表2 各組間血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG 比較（μg/L，±s）

注：與對(duì)照組相比，aP＆lt;0.05；與輕度EOPE 癥組相比，bP＆lt;0.05；sFLT-1 為血清可溶性酪氨酸激酶1；PIGF 為胎盤(pán)生長(zhǎng)因子；β2-MG 為血清β2- 微球蛋白

組別 人數(shù) sFLT-1 PIGF β2-MG重度EOPE 組 41 31.58±3.16ab15.72±2.71ab4.29±0.75ab輕度EOPE 組 58 22.09±2.27a25.36±3.35a2.81±0.63a對(duì)照組 55 18.71±2.54 32.81±3.48 1.78±0.52F/Z293.781 151.964 187.155P＆lt;0.001 ＆lt;0.001 ＆lt;0.001

2.2 血清β2-MG 與sFLT-1、PIGF 的相關(guān)性分析

經(jīng)Pearson相關(guān)性分析表明，EOPE 患者血清β2-MG與sFLT-1成正相關(guān)，而與PIGF成負(fù)相關(guān)，見(jiàn)表3。

表3 血清β2-MG 與sFLT-1、PIGF 的相關(guān)性分析

3 討論

PE 通常被分為兩個(gè)階段[7]，第一階段特征為胎盤(pán)發(fā)育缺陷導(dǎo)致血液灌注不均、缺血再灌注損傷和胎盤(pán)氧化應(yīng)激增加。第二階段即母體綜合征，其基于嚴(yán)重內(nèi)皮損傷的全身血管功能障礙，最終導(dǎo)致血管收縮、全身血管炎癥和多器官功能障礙。目前，關(guān)于EOPE 發(fā)病機(jī)制的相關(guān)研究較多且說(shuō)法不一致，然而公認(rèn)的是，血管內(nèi)皮破壞或損傷及功能障礙構(gòu)成了PE 的致病病理基礎(chǔ)，且在妊娠過(guò)程中多種血管生成相關(guān)因子，參與PE 的發(fā)生和發(fā)展過(guò)程。

sFLT-1 是一種由胎盤(pán)組織分泌的具有抗血管生成作用的糖基化蛋白，能與VEGF、PLGF 等血管生成相關(guān)因子結(jié)合，從而使其喪失活性，影響血管內(nèi)皮增殖、血管新生并阻礙血管重塑。研究表明[8]，當(dāng)胎盤(pán)組織因缺血缺氧時(shí)，分泌的sFLT-1 水平上升，可導(dǎo)致母體內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，影響螺旋動(dòng)脈血管重塑，進(jìn)而導(dǎo)致PE 的發(fā)生和進(jìn)展。研究還表明[9]，在EOPE患者臨床癥狀出現(xiàn)的前8～12周，妊娠孕婦的外周血中即可檢出異常高值的sFLT-1，較正常妊娠孕婦高出數(shù)十倍，因此，對(duì)于EOPE 的預(yù)測(cè)具有重要臨床意義。PLGF 是由胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞和細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞分泌的一種血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子，可促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞分化、增殖和遷移等，以促進(jìn)血管生成，同時(shí)可調(diào)節(jié)胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞的增殖。當(dāng)PLGF 水平降低后，滋養(yǎng)細(xì)胞因增殖、分化能力減弱而降低侵襲能力，進(jìn)而出現(xiàn)功能障礙，造成胎盤(pán)淺著床；此外還會(huì)影響血管內(nèi)皮功能，造成血管重塑障礙，最終出現(xiàn)胎盤(pán)缺血缺氧，從而導(dǎo)致PE發(fā)生[10]。且sFLT-1 與PLGF 具有拮抗作用，通過(guò)結(jié)合構(gòu)成異源二聚體，阻礙其與自身受體結(jié)合，阻礙PLGF 生物活性功能的發(fā)揮。本研究顯示，EOPE 患者血清sFLT-1 水平高于對(duì)照組，而PLGF水平低于正常妊娠孕婦，且重度EOPE 組患者血清sFLT-1、PLGF 水平相比輕度EOPE 組變化更明顯，提示血清sFLT-1、PLGF 水平可在一定程度上反映EOPE 病情的嚴(yán)重程度，監(jiān)測(cè)其指標(biāo)變化對(duì)于EOPE 的預(yù)防和治療具有重要意義。

β2-MG 是一種分子量為11.8 kd 的多肽，是人體白細(xì)胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）的輕鏈蛋白組成部分。其游離單體會(huì)被腎小球?yàn)V過(guò)，但隨后會(huì)在腎小管中被重新吸收和降解，因此能反映腎小球的濾過(guò)功能，被視為腎功異常的指標(biāo)[11]。而PE 患者從只有輕度高血壓和少量蛋白尿的輕癥狀態(tài)到出現(xiàn)嚴(yán)重高血壓和明顯蛋白尿危及生命階段，通常伴有一定程度的腎功能衰竭。莊旭等[12]研究表明，PE 患者血清β2-MG 水平相比正常妊娠孕婦增高，而腎小球?yàn)V過(guò)率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低。且血清β2-MG 水平在妊娠中期的異常變化出現(xiàn)于PE 病情發(fā)展之前，因此可能是潛在的PE 早期標(biāo)志物之一。本研究顯示，EOPE 患者血清β2-MG 水平顯著高于對(duì)照組。這一結(jié)果與既往研究結(jié)果相似，且EOPE 患者病情越嚴(yán)重，血清β2-MG 水平越高，提示血清β2-MG 的高水平與EOPE 患者病情發(fā)展程度緊密相關(guān)。本研究還表明，EOPE患者血清β2-MG水平與血清sFLT-1水平成正相關(guān)，而與PLGF 水平成負(fù)相關(guān)。由此可知，血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG 水平在EOPE 病情發(fā)生和進(jìn)展過(guò)程中具有一定的相關(guān)性，且3 者水平均與EOPE 病情嚴(yán)重程度相關(guān)。

綜上所述，EOPE 的發(fā)病機(jī)制和病理生理變化可能由血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG 水平變化決定，而血清sFLT-1、PIGF 和β2-MG 水平的異常可對(duì)PE 的發(fā)生產(chǎn)生重要影響，亦是導(dǎo)致EOPE 病情進(jìn)展不可忽視的因素。